03.05.2018
Очередной (37-й) конгресс ESTRO состоялся в одном из самых предпочтительных для мероприятий такого уровня городов – Барселоне. Количество участников перевалило за 6 тысяч, но в залах CCIB – Centre Convencions Internacional Barcelona – места хватало всем. Как это часто бывает, общий взгляд на программу поначалу вызвал досаду: несколько интересных сессий по лучевой терапии опухолей различных локализаций проходили одновременно в разных залах. Если для наших европейских коллег, среди которых более принята специализация по каким-то конкретным направлениям, это не слишком большая проблема, то российский радиотерапевт из регионального центра, занимающийся лечением больных с любыми локализациями, вынужден делать мучительный выбор. Но в итоге этот выбор был сделан, далеко не всё из услышанного явилось чем-то новым, но интересные и даже интригующие факты остались в памяти.
Одна из первых сессий конгресса, посвященных этой локализации опухолей, носила характер объединенной ESTRO-ASTRO сессии с участием двух европейских и двух американских лекторов, и в частности, Nancy Lee из Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ее имя известно радиотерапевтам во всем мире не только по многим публикациям, но и по основному авторству руководства по оконтуриванию, которое большинство из нас каждодневно использует в своей работе. В своей лекции она затронула вопросы персонализации лучевой терапии опухолей головы и шеи с возможностью прогнозировать эффект лечения на основании ряда биомаркеров и контролировать лечебный процесс с помощью ряда текущих показателей, позволяющих оценить степень ответа опухоли на продолжающееся облучение. Факторами прогноза ответа на радиотерапию могут быть, в частности, ассоциация опухолевого процесса с ВПЧ инфицированием или обнаружение мутаций гена АТМ, ответственного за запуск репарации ДНК. В этих ситуациях даже половина от полагающейся радикальной дозы способна привести к развитию полного клинического регресса опухоли. В настоящее время проводится исследование по подведению минимальных доз облучения (30 Гр!) на фоне 2 введений цисплатина больным с ВПЧ-позитивным орофарингеальным раком без признаков опухолевой гипоксии (по данным FMISO-PET) на область пораженных лимфоузлов шеи после робото-ассистированной операции по удалению первичного очага с проведением полногеномного секвенирования и функциональной оценкой степени репарации ДНК. Предварительные данные, представленные на ASCO и ASTRO в 2017 году, показали великолепные результаты: у подавляющего большинства пациентов развился полный и стойкий клинический ответ; при этом говорить о разнице в степени выраженности лучевых осложнений после всего лишь 30 Гр излишне: качество жизни таких больных несоизмеримо выше, чем после традиционно мучительных 70 Гр [1]. Профессор Lee поведала еще о нескольких перспективных направлениях в персонализированной лучевой терапии и исследованиях, инициированных в Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Например, международное исследование NRG HN001 ставит целью поиск индивидуализированного подхода к лечению назофарингеального рака на основании определения уровня циркулирующей ДНК вируса Эпштейна-Барра после проведенного стандартного химиолучевого лечения. То, что риск прогрессирования и безрецидивная выживаемость больных, у которых продолжает выявляться цДНК после лечения, значительно хуже, было показано еще в прошлом десятилетии [2]. В случае отсутствия выявления ДНК вируса после стандартного химиолучевого лечения больные попадают в группу низкого риска рецидива и либо остаются под наблюдением, либо получают 3 курса адъювантной химиотерапии с цисплатином и 5-фторурацилом. При обнаружении ДНК вируса пациенты расцениваются как группа высокого риска и получают 3 курса адъювантной химиотерапии цисплатин + 5-ФУ или паклитаксел с гемцитабином. Предварительные данные по группе низкого риска показали, что в данном случае наблюдение не продемонстрировало худших отдаленных результатов.
Одной из самых интересных сессий конгресса стала дискуссия в отношении 2 режимов неоадъювантного облучения: 5 фракций по 5 Гр, который, по мнению организаторов сессии и выступавших за его применение лекторов, при равной эффективности оставляет больше возможностей для последующего лечения, или более широко применяемый режим пролонгированной традиционной химиолучевой терапии. До начала выступлений председатели предложили проголосовать, чтобы узнать, к какому варианту склоняется аудитория, и неудивительно, что большинство поддержало привычный пролонгированный курс. Повторное голосование в конце сессии значительно проредило группу его приверженцев, потому что спикеры «ЗА» – Femke Peters из Бельгии и Corrie Marijnen из Нидерландов – выглядели гораздо более убедительными, чем итало-немецкая команда «ПРОТИВ» – Maria Antonietta Gambacorta и Claus Rodel. Доктор Peters, напомнив результаты трех рандомизированных исследований по сравнению этих двух режимов (польского 2006 года, TROG 2012 и литовского 2016) в лечении больных резектабельным раком прямой кишки Т3-4, но с различными перерывами до операции, продемонстрировала отсутствие значимых различий в частоте локальных рецидивов, сохранении сфинктера, общей выживаемости, но меньшую токсичность, краткость, удобство и экономическую выгоду короткого режима. Частота полных патоморфологических ответов, без сомнения, была значительно ниже в группе 5×5, что автор связала исключительно с недостаточным временем до развития эффекта: по данным анализа Sloothaak et al. 2013 года, максимальная частота полных патоморфологических ответов развивается лишь спустя 15-16 недель после облучения [3]. Corrie Marijnen добавила еще ряд весомых аргументов в пользу 5×5. Это не только возможность безопасно применять этот режим у пожилых или ослабленных пациентов. Короткий курс позволяет начать адекватную химиотерапию (в отличие от неоптимальной при химиолучевом лечении) в кратчайшие сроки; он уже великолепно зарекомендовал себя в подобной последовательной комбинации не только в лечении местнораспространенного, но и впервые диагностированного метастатического рака прямой кишки. По предварительным данным RAPIDO trial [4], в котором 920 больных с местнораспространенными опухолями получали либо традиционное химиолучевое лечение, либо 5×5 с последующей химиотерапией в течение 18 недель (6 курсов CAPOX или 9 FOLFOX), при хорошей переносимости данной схемы у 89% больных удалось добиться R0 резекции, а частота pCR составила 19%. А по данным исследования Bujko et al. [5], подобная схема с добавлением адъювантной химиотерапии дает и выигрыш в общей выживаемости (73% против 65%). Короткий курс в последовательной комбинации с капецитабином, оксалиплатином и бевацизумабом продемонстрировал отличные результаты у больных с раком прямой кишки IV стадии: средняя выживаемость составила 3,8 года, а треть пациентов перешагнули 8-летний рубеж [6]. Комбинация 5×5 (как вариант гипофракционированного облучения) с иммунотерапией – это предмет будущих исследований, актуальность которых лежит на поверхности.
Инфицирование населения вирусом папилломы человека является не только реальной эпидемиологической проблемой, но и очень интересной темой с точки зрения особенностей лечения больных с ВПЧ-ассоциированными опухолями, к которым относятся рак шейки матки и вульвы, рак анального канала, рак ротоглотки и др. Превалирование ВПЧ-позитивных раков отмечено практически повсеместно: к примеру, по данным разных авторов, частота ВПЧ-позитивного рака анального канала варьирует от 67% до 96%, причем на 16 подтип приходится около 80% из них. ВПЧ-ассоциированные опухоли не только имеют множество эпидемиологических, биологических и клинических особенностей (например, типичный больной с ВПЧ-позитивным раком ротоглотки – молодой и социально активный человек, не склонный к курению и приему алкоголя, у которого опухоль в первичном очаге может иметь минимальные размеры, но при этом выявляется ранее поражение регионарных лимфоузлов). Многие авторы отмечают, что ВПЧ ассоциированность имеет прогностическое значение: у таких больных, особенно в случае р16 ВПЧ позитивности, отмечены лучшие показатели локального контроля, безрецидивной, раково-специфической и общей выживаемости. Учитывая тот факт, что в качестве основного метода в лечении опухолей вышеуказанных локализаций именно лучевая терапия играет ведущую роль, позволяя в сочетании с химиотерапией добиться полного регресса опухоли у большинства больных и сохранить орган, но при этом лечение с подведением радикальных доз связано с выраженной токсичностью, крайне важно найти сбалансированный подход: достичь отличных лечебных результатов при минимальной выраженности осложнений. Если о деэскалации дозы лучевой терапии при ВПЧ-ассоциированном раке шейки матки речь пока не идет, то для больных с плоскоклеточным раком ротоглотки и анального канала эта тема находится на острие актуальности.
Профессор Sandra Nuyts (Бельгия), продемонстрировав преимущества в общей выживаемости у ВПЧ-позитивных некурящих больных раком ротоглотки по сравнению с курящими и, тем более, ВПЧ-негативными пациентами по данным исследований 1 половины текущего десятилетия, показала, что лечение для этой группы может и должно быть иным, строго индивидуализированным. Во-первых, с более широким применением индукционной химиотерапии, на которую, как правило, лучше отвечают именно больные с ВПЧ-ассоциированными опухолями, и более раннее ее применение, которое, возможно, позволит снизить риск отдаленного метастазирования у пациентов с местнораспространенными опухолями. Во-вторых, с редукцией дозы лучевой терапии, что позволило бы снизить частоту и выраженность лучевых осложнений. В настоящее время несколько исследований 2 фазы (Marur et al., JCO 2016; Chera et al., Cancer 2018; Chen et al., Lancet Oncol 2017) демонстрируют рациональность такого подхода: при высокой эффективности лечения проблемы, связанные с нарушением глотания, встречались в 3-4 раза реже. Исследование III фазы QUARTERBACK в настоящее время сравнивает эффективность химиолучевой терапии в дозе облучения, сниженной на четверть (56 Гр), со стандартной (70 Гр) после индукционной химиотерапии, и предварительные результаты, представленные на ASTRO в 2017 году, показали как минимум схожие результаты выживаемости без прогрессирования за 2 года.
Emmanuel Fokas из клиники университета Гёте, Франкфурт, в лекции по индивидуализации лечения рака анального канала отметил, что в настоящее время рассматривается возможность уменьшения облучаемых объемов и разумного снижения дозы на критических органах и опухоли при ВПЧ-ассоциированном раке. Более того, недавние исследования демонстрируют линейную корреляцию между уровнями CD8, PD-1 и PD-L1 и ВПЧ-позитивным статусом опухоли: выраженная экспрессия иммунных маркеров отмечена именно в ВПЧ16-ассоциированных опухолях, что находит отражение в значительно лучших показателях локального контроля и безрецидивной выживаемости [7]. Это открывает новые возможности для лечения рака анального рака – применение иммунотерапии чекпойнт-ингибиторами в комбинации с традиционным химиолучевым лечением для данной категории больных, что, без сомнения, будет исследовано в клинических работах.
Из всех выступлений на конгрессе по теме рака легкого хотелось бы отметить одно: лекцию профессора Max Dahele из медицинского центра университета Амстердама. Ему принадлежит немалое количество публикаций по теме стереотаксической лучевой терапии (СЛТ) раннего, но неоперабельного рака легкого и, казалось бы, он должен всячески ратовать за более широкое продвижение этого метода в рутинную практику, в том числе и в отношении операбельных пациентов. Однако именно как радиационный онколог, давно занимающийся этой проблемой и изучивший ее вдоль и поперек, д-р Dahele призвал относиться к этому методу осторожно, критично и взвешенно. Хирургическое лечение всегда было золотым стандартом в лечении операбельного раннего рака легкого, однако существующий процент послеоперационной летальности и осложнений, связанных с операцией, а также хорошие результаты локального контроля и выживаемости, продемонстрированные в нескольких небольших исследованиях по стереотаксическому облучению, позволяют предположить, что метод СЛТ является равноценной альтернативой операции. В настоящее время 4 крупных рандомизированных исследования (SABRTooTH, POSTLIV (RTOG3502), STABLE-MATES, VALOR) продолжают набор больных с I стадией немелкоклеточного рака легкого в группы сравнения результатов оперативного лечения и СЛТ, но пока же по данным мета-анализа нескольких опубликованных исследований по этой проблеме от Chen et al. 2018 года [8] некоторый перевес в плане общей и раково-специфической выживаемости оказывается на стороне хирургического лечения (HR 1,17 и 1,22 соответственно). С одной стороны, существование метода, альтернативного операции, является стимулом для улучшения качества хирургического лечения. С другой стороны, ряд пока еще не решенных проблем с СЛТ не позволяет внести этот метод в качестве равноценной замены операции в существующие международные рекомендации при операбельном раке легкого. К этим проблемам, в частности, относятся: более высокий риск локального и регионального рецидива (5-10%), который к тому же сложнее регистрировать по причине имеющихся фиброзных изменений в легком после СЛТ; высокий процент осложнений после трансторакальной пункционной биопсии, необходимой для верификации опухолевого процесса перед СЛТ; недостаточная квалификация радиотерапевтов и физиков, участвующих в оконтуривании и планировании СЛТ; при локализации опухоли в нижних сегментах результаты СЛТ заведомо хуже, видимо, по причине большей подвижности этих отделов легких; наконец, и после СЛТ существуют осложнения и летальность, причем, в отличие от хирургического лечения, не в ранние сроки, а несколько отсроченно. Поэтому д-р Dahele сделал вывод, что в данной ситуации, когда существует явный недостаток надежных данных в отношении метода СЛТ при операбельном раке легкого, необходимо не только прислушиваться к мнению экспертов, тщательно взвешивать все имеющиеся факты, но и подходить сугубо индивидуально к каждому конкретному случаю, поддерживая в себе определенную долю скептицизма.
Комбинации иммунотерапии и радиотерапии было посвящено несколько сессий, но хотелось бы остановиться именно на той, в которой освещались результаты доклинических исследований.
Авторы совместного голландско-швейцарского исследования по применению различных лечебных режимов (введение иммуноцитокина L19-IL2 на фоне однократного облучения опухолевой модели карциномы кишки в дозе 10 Гр, применение цитокина после хирургического иссечения опухоли или только облучения в большой дозе в 40 Гр) пришли к выводу, что иммунная система обладает «долговременной памятью». Спустя 150 дней после проведенного лечения мышам вновь привили те же самые опухоли. Оказалось, что только у мышей из группы радиоиммунотерапии (у 8 из 12) повторно привитые опухоли не прижились. Иммунологический анализ, проведенный у этих мышей, выявил значительную экспрессию CD44+CD127+ на CD8+ Т-лимфоцитах лимфоузлов, селезенки и периферической крови. Авторы пришли к заключению, что для достижения долговременного эффекта лечения комбинация иммунотерапии с облучением необходима; подтверждение этой версии планируется в работах с другими клеточными линиями опухолей [9].
Одна из наиболее интригующих тем в радиоиммунотерапии – абскопальные эффекты – нашла отражение в работе исследователей клиники университета Фрайбурга, Германия [10]. Немалое количество вопросов в отношении того, какие дозы и режимы лучевой терапии способны вызвать абскопальные эффекты, а также облучение каких очагов (в том числе лимфоузлов) может повысить их частоту, пока остаются без ответа. Авторы ранее обнаружили значительное повышение уровня опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) на 5-8 дни после гипофракционированного облучения, и поскольку они рассматриваются как весьма радиочувствительные, возможно, пролонгирование облучения в этот период может сыграть отрицательную роль в развитии иммунного ответа. Авторы решили сравнить различные варианты режимов облучения – короткие и пролонгированные в комбинации с чекпойнт-ингибиторами (ЧПИ). Мышам были привиты по 2 опухоли меланомы В16, одну из которых облучали трижды в дозе 9,18 Гр в течение 3 дней или через день, либо по 6,43 Гр в течение 10 дней (5 фракций) на фоне еженедельного введения ЧПИ. Сравнение проводилось с нелеченными мышами, а также с теми, которые получали только ЧПИ или только облучение трехкратно в дозе 9,18 Гр. В контрольных группах эффект был минимален: спустя 10 дней отмечен дальнейший рост опухоли – в отличие от групп комбинированного лечения, в которых при всех примененных режимах облучения на фоне ЧПИ отмечено стойкое угнетение роста как облученной, так и абскопальной опухоли, что позитивно отразилось на общей выживаемости мышей. Еще один интересный момент исследования состоял в том, что для оценки роли региональных лимфоузлов мышам вводили фактор FTY720, блокирующий выход активированных Т-лимфоцитов из узлов. Подобная блокада приводила к ускоренному росту как облученной, так и наблюдаемой опухоли, резкому уменьшению их инфильтрации TILs и повышению содержания опухолеспецифичных CD8+ Т-лимфоцитов именно в лимфоузлах, дренирующих облучаемую опухоль, что говорит об их возможной ключевой роли в развитии иммунного ответа. Эти данные, без сомнения, могут стать основой будущих клинических исследований.
Наконец, несколько слов о «старой доброй» гипертермии, которая новыми красками может заиграть в комбинации с иммунотерапией. Вспоминается клинический случай из Южной Кореи, где метод гипертермии весьма популярен: пациент с изначально метастатической аденокарциномой легкого, отказавшись от какого-либо лекарственного лечения, получал только фракционированную лучевую терапию на фоне гипертермии на первичную опухоль, и в итоге при контрольной ПЭТ у него был зафиксирован полный регресс всех метастатических очагов. Иммуногенный эффект гипертермии предполагался многими учеными, и исследователи из университета Аархуса, Дания, решили вернуться к этой теме, но уже в свете комбинации с иммунотерапевтическими агентами [11]. Мужским особям мышей были привиты опухоли маммарной карциномы С3Н, которая, как известно, не является иммуногенной и не проявляет чувствительности к лечению ЧПИ. Однако гипертермия (разогрев опухоли до 42,5° в течение часа) в комбинации с введением ЧПИ приводила к значительной задержке роста опухолей (в отличие от только разогрева или только введения ЧПИ), а у одной мыши было достигнут полный регресс на протяжении 3 месяцев. Вероятно, следующим этапом исследований станет комбинация гипертермии, радиотерапии и иммунотерапии.
В завершение краткого обзора – информация к размышлению:
Литература:
