03.05.2018
Появление ингибиторов контрольных точек иммунного ответа существенно улучшило результаты лечения больных диссеминированной меланомой. Ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб стали основой иммунотерапии при диссеминации процесса, позволяя двум из пяти больных прожить 5 и более лет. Этим объясняется огромный интерес использования препаратов этой группы для проведения адъювантной терапии резектабельной меланомы с высоким риском прогрессирования. Ипилимумаб был первым препаратом, который в качестве адъювантной терапии продемонстрировал способность уменьшить риск прогрессирования и увеличить продолжительность жизни больных меланомой с высоким риском прогрессирования [1]. Затем ниволумаб в рандомизированном исследовании продемонстрировал большую эффективность и меньшую токсичность по сравнению с ипилимумабом при проведении адъювантной терапии [2]. Оба препарата зарегистрированы в качестве адъювантной терапии у больных III стадией меланомы. Результаты изучения другого ингибитора PD-1 – пембролизумаба – были оглашены на прошедшем конгрессе American Association of Cancer Research (AACR) и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine [3].
В рандомизированном исследовании III фазы EORTC1325/Keynote-054 проводилось сравнение моноклонального антитела к PD-1 пембролизумаба и плацебо в качестве адъювантной терапии больных меланомой с высоким риском прогрессирования. В исследование включались больные меланомой с IIIА-С стадиями согласно классификации AJCC 2009 года. Больным должно быть проведено удаление первичного очага, метастазов в региональные лимфоузлы и на момент включения в протокол у них отсутствовали признаки болезни. У больных с наличием N1a требовалось наличие хотя бы одного микрометастаза размером более 1 мм в диаметре. Критериями исключения были наличие аутоиммунных заболеваний, необходимость системного приема глюкокортикоидов и ранее проведенное лекарственное лечение по поводу меланомы. У всех больных определялась экспрессия PD-L1 в опухоли с помощью иммуногистохимического исследования с моноклональными антителами 22С3. Позитивной экспрессией считалось ее наличие у 1% и более опухолевых клеток. Больные получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели 18 введений (1 год) или плацебо. В случае прогрессирования было разрешено повторное использование пембролизумаба или его назначение больным в группе плацебо. При рандомизации проводилась стратификация пациентов согласно стадии заболевания (IIIA, IIIB, IIIC c 1-3 метастазами в лимфоузлы и IIIC с наличием 4 и более метастазов в лимфоузлах) и географическому региону. Основным критерием эффективности были безрецидивная выживаемость в общей группе и у больных с позитивной экспрессией PD-L1. Дополнительными критериями были общая выживаемость и токсичность терапии.
За период август 2015 – ноябрь 2016 в исследование было включено 1019 больных. Из 509 больных в группе пембролизумаба 13,8% и 21,4% прекратили лечение досрочно в связи с побочными эффектами или прогрессированием заболевания соответственно. В группе плацебо – 2,2% и 35,7% соответственно. Запланированное лечение в течение года закончили 282 (55,4%) больных в группе пембролизумаба и 294 (58,6%) – в группе плацебо. Медиана наблюдения за больными составила 15 месяцев.
Однолетняя безрецидивная выживаемость составила 75,4% в группе пембролизумаба и 61% в группе плацебо, при сроке 18 месяцев безрецидивная выживаемость была 71,4% и 53,2% соответственно. Это означает достоверное снижение относительного риска прогрессирования в группе пембролизумаба по сравнению с группой плацебо на 43% (HR=0,57; p<0,001). За это время рецидив заболевания или смерть наступила у 351 больного: 135 в группе пембролизумаба и 216 больных в группе плацебо. Развитие отдаленных метастазов зарегистрировано у 78 (15,2%) и 138 (27,3%) больных соответственно. Эффект пембролизумаба наблюдали как у больных с экспрессией PD-L1 >1% (снижение относительного риска прогрессирования на 46% в сравнении с плацебо), так и при отсутствии экспрессии (снижение риска на 53%). Выигрыш от назначения пембролизумаба отмечен при всех стадиях заболевания и не зависел от наличия мутации гена BRAF.
Побочные реакции любой степени выраженности отмечены у 396 (77,8%) больных в группе пембролизумаба и 322 (66,1%) больных в группе плацебо, частота осложнений 3-4 степени – 14,7% и 3,4% соответственно. Иммуноопосредованные осложнения пембролизумаба наблюдались у 190 (37%) больных, из них осложнения 3-4 степени отмечены у 36 (7,1%) пациентов. Основными проявлениями иммуноопосредованной токсичности были эндокринные нарушения: гипер- (10,2%) и гипотироидизм (14,3%), гипофизит (0,6%) и диабет (1%). Частота колитов составила 2,2%. Один больной умер на фоне лечения пембролизумабом от миозита.
Таким образом, авторы делают вывод, что проведение адъювантной терапии пембролизумабом в течение одного года после операции у больных меланомой с IIIA-C стадиями снижает относительный риск прогрессирования по сравнению с плацебо на 43%. Эффект пембролизумаба зарегистрирован независимо от экспрессии PD-L1, стадии и мутации BRAF. Токсичность терапии была умеренной, сопровождалась развитием иммуноопосредованных реакций у 37% пациентов, которые в своем большинстве были 1-2 степени. Тяжелые осложнения наблюдались у 7,1% больных, большинство из которых разрешилось через 2 месяца после последней дозы пембролизумаба. Назначение пембролизумаба было причиной смерти одного больного от миозита.
При наличии двух препаратов ингибиторов PD-1 – наволумаба и пембролизумаба, рекомендуемых для проведения адъювантной терапии меланомы, правомерен вопрос о сравнении их эффективности. Это трудно сделать в связи с разницей в дизайнах исследования. В исследовании CheckMate 238, в котором сравнивали эффективность адъювантной терапии ниволумабом и ипилимумабом, включали больных IIIB-C и IV стадиями в случае удаления всех проявлений болезни. В исследовании KEYNOTE-054 включались больные с IIIA стадией, которые составили 15,7% от всех включенных, и не включались больные с IV стадией. Показатель однолетней безрецидивной выживаемости в группе ниволумаба в исследовании CheckMate 238 составил для больных IIIВ-С стадией 72,3%, аналогичный показатель, рассчитанный для больных этой же стадией в исследовании c пембролизумабом, – 72,2%. В отсутствии прямых сравнений можно говорить о примерной равной эффективности двух препаратов для проведения адъювантной терапии больных меланомой высокого риска. Но уже сегодня можно говорить, что оба препарата из группы ингибиторов РD-1 демонстрируют лучшие показатели безрецидивной выживаемости и меньшую токсичность по сравнению с назначением ипилимумаба, что ставит под вопрос целесообразность его применения в качестве адъювантной терапии.
Ключевые слова: меланома, адъювантная терапия, пембролизумаб.
Литература:
