27.04.2018
Семиглазов В.Ф.,
Криворотько П.В., Юрлов Д.О., Емельянов А.С.,
Семиглазова Т.Ю., Артемьева А.С., Новиков С.Н., Семиглазов В.В.
Женщины с симптомами (пальпируемое образование, втяжение соска или выделения из сосков), выявленными во время скрининга, имеют более высокий шанс обнаружения РМЖ в межскрининговом периоде.
В Финляндии (в соответствии с требованиями Национальной программы скрининга РМЖ) каждые 2 года на маммографию приглашают женщин в возрасте от 50 до 69 лет, хотя некоторые учреждения поднимают возрастной интервал до 74 лет. Интервал отбора варьирует в разных странах: в Великобритании женщины в возрасте от 50 до 70 лет приглашаются каждые 3 года, во Франции женщины в возрасте от 50 до 74 лет приглашаются каждые 2 года. В Испании программы скрининга варьируются между регионами, но, как правило, женщины в возрасте от 50 до 69 лет обследуются каждые 2 года.
В данном исследовании проанализированы данные женщин, которые участвовали в Национальной программе скрининга РМЖ в Финляндии с 1992 по 2012 гг. В базе национального ракового регистра Финляндии содержатся сведения о 51332 случаях с клинической симптоматикой: в 40917 случаях выявлено втяжение соска, а в 9083 – выделения из соска. Эта категория пациенток была сопоставлена с контрольной группой женщин, у которых в рамках программы скрининга не зарегистрировано подобных симптомов.
Д-р Сингх и его коллеги обнаружили, что на каждую тысячу женщин с вышеуказанными симптомами приходится 2 случая интервального РМЖ в течение 6 месяцев после скринингового визита, тогда как на каждую тысячу женщин без данных симптомов выявляется также 2 случая интервального рака, но в течение 2 лет после скринингового визита. Это свидетельствует о том, что маммография не позволяет своевременно выявить часть опухолей молочной железы (МЖ).
Около 15% женщин с клинически выраженными симптомами были приглашены на повторную консультацию. В результате установлено, что РМЖ при повторном внеочередном визите обнаруживается в 3 раза чаще у пациентов с пальпируемым образованием. У женщин с втяжением соска межинтервальный рак выявляется в 2 раза чаще, а у женщин с выделениями – в 1,5 раза чаще, чем в контрольной группе. Таким образом, значительная доля РМЖ (около 30-40%) обнаруживается в интервале между раундами скрининга. Поэтому у женщин с симптомами, особенно с пальпируемым образованием МЖ, следует уменьшить скрининговый интервал или изменить подход к скринингу [1, 14].
Согласно исследованию, представленному на EBCC-11, средний размер выявляемых злокачественных опухолей молочной железы резко уменьшился в 1980-1990-х гг. после введения скрининга. Тем не менее, начиная с 2001 года отмечается стабилизация и даже небольшое увеличение размера выявленных при скрининге опухолей. Пока неясно, приведет ли такое увеличение среднего размера опухоли к повышению показателей смертности от РМЖ в ближайшие годы или нет.
В исследовании, проведенном сотрудниками госпиталя Уэстон в Бристоле, проанализированы данные о 386 454 женщинах, получавших лечение по поводу РМЖ на территории США в период с 1983 по 2014 гг. Исследователи выделили группы больных в соответствии с датой постановки диагноза и их возрастом. Для каждой группы был рассчитан средний размер опухоли, что позволило определить, насколько он изменился в разных возрастных группах с начала внедрения маммографического скрининга. Согласно полученным результатам, размер опухоли в среднем уменьшился на 23% за 32-летний период (с 26 мм до 20 мм) и варьировал в зависимости от возраста женщин. У женщин в возрасте от 70 до 74 лет наблюдалось снижение среднего размера опухолей на 27%, но у женщин в возрасте 85 лет и старше снижение составило лишь 10%. Средний размер опухоли у пожилых женщин, которые менее всего охвачены скринингом, остается самым высоким.
С 2001 по 2014 годы исследователи обнаружили неожиданный рост среднего размера опухоли:
Такое увеличение среднего размера опухолей может указывать на снижение эффективности скрининга. Если за этим последует увеличение показателей смертности от РМЖ, это повлечет за собой необходимость как поиска и анализа факторов, влияющих на размер опухоли, так и поиска путей улучшения скрининговых программ. С другой стороны, если снижение показателей скрининга не будет сопровождаться повышением смертности от РМЖ, это, вероятно, будет свидетельствовать о прогрессе в лучевом и лекарственном противоопухолевом лечении как основной причине уменьшения смертности от РМЖ [2, 14].
Шкала «Рolygenic risk score» (PRS) первоначально была разработана для предсказания риска развития РМЖ у носителей мутации BRCA 1/2 типов. Согласно результатам исследования, представленного на EBCC-11, у больных BRCA1/2-ассоциированным РМЖ разница в риске билатерального РМЖ между различными значениями мультигенного риска шкалы PRS может достигать 10% на протяжении 10 лет с момента постановки диагноза.
В исследование Александры ван ден Брук из Нидерландского онкологического института в Амстердаме были включены данные о 6000 женщин с мутацией в гене BRCA1 и о 4000 женщин с мутацией в гене BRCA2, проживающих в Нидерландах, Испании, Великобритании, США, Австралии и Канаде. Для определения вероятности возникновения второго (билатерального) BRCA1/2-ассоциированного РМЖ была проанализирована совокупность повторяющихся мутаций посредством специфической шкалы PRS.
Согласно полученным результатам, разница в риске развития билатерального рака между различными значениями шкалы мультигенного риска (PRS) может достигать 10% на протяжении 10 лет с момента постановки диагноза BRCA1/2-ассоциированного РМЖ. В будущем для возможности более точно оценить риск развития билатерального РМЖ исследователи хотели бы добавить в эту шкалу ряд прогностических факторов, включая возраст женщины на момент постановки диагноза [3, 14].
Больные BRCA1/2-ассоциированным (BRCA1/2+) трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ) высокочувствительны к стандартным режимам НАХТ независимо от добавления карбоплатина. Включение карбоплатина в схемы НАХТ играет важную роль для больных ТНРМЖ без мутаций BRCA, так как значимо увеличивает и частоту достижения полного патоморфологического ответа (pCR), и безрецидивную выживаемость (DFS).
На сессии, посвященной лечению ранних стадий РМЖ, ассоциированного с мутациями гена BRCA 1 или 2 типа (BRCA1/2+ РМЖ), Эндрю Татт поделился результатами дополнительного анализа рандомизированного исследования GeparSixto. В рамках данного исследования анализировались частота pCR и безрецидивная выживаемость у больных ТНРМЖ (n=291) в зависимости от включения карбоплатина в режимы неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и статуса мутации в гене BRCA.
Частота pCR у больных ТНРМЖ в общей группе (независимо от статуса BRCA1/2) была выше в группе карбоплатина (ОР 1,87; 95% ДИ 1,17-2,97; p=0,009):
Мутации в гене BRCA1/2 были выявлены у 17,2% (50 из 291) больных ТНРМЖ.
У больных BRCA1/2+ ТНРМЖ была зарегистрирована высокая частота pCR независимо от включения карбоплатина в НАХТ:
Высокие показатели безрецидивной выживаемости (DFS) у больных BRCA1/2+ ТНРМЖ не зависели от включения карбоплатина в НАХТ:
Важно, что добавление карбоплатина увеличило частоту достижения pCR у больных ТНРМЖ без мутаций BRCA (ОР 2,14; 95% ДИ 1,28-3,58; р=0,004):
Добавление карбоплатина к НАХТ достоверно увеличило безрецидивную выживаемость (DFS) больных ТНРМЖ без мутаций BRCA (ОР 0,53; 95% ДИ 0,29-0,96; p=0,04):
![Бессобытийная выживаемость больных ТНРМЖ в зависимости от включения в режимы НАХТ карбоплатина и статуса BRCA мутаций [15]](/news/oncology/2018/04/27/01b.png)
Рисунок 1. Бессобытийная выживаемость больных ТНРМЖ в зависимости
от включения в режимы НАХТ карбоплатина и статуса BRCA мутаций [15].
Исследователями сделан вывод, что больные BRCA1/2+ ТНРМЖ высокочувствительны к стандартным режимам НАХТ (независимо от карбоплатина). Включение карбоплатина в схемы НАХТ играет важную роль для больных ТНРМЖ без мутаций BRCA, так как значимо повышает частоту достижения полного патоморфологического ответа и увеличивает безрецидивную выживаемость [4, 14].
Профилактическая билатеральная мастэктомия (ПБМЭ) позволяет предупредить развитие РМЖ и снижает риск смерти только у носителей мутации в гене BRCA1. Для женщин с мутацией в гене BRCA2 подобной корреляции получено не было.
Это первое проспективное исследование в Нидерландах, включившее сведения о носителях мутации BRCA (1696 женщин с мутацией BRCA1 и 1139 женщин с мутацией BRCA2), которые выбрали либо профилактическую билатеральную мастэктомию (ПБМЭ), либо динамическое наблюдение (группа контроля). В работе использована национальная база данных HEBON. Женщин наблюдали с момента получения результатов ДНК (самый ранний результат был получен в январе 1995 года) до июня 2017 года или даты смерти. За это время 38% (652) носителей BRCA1 и 32% (361) носителей мутаций BRCA2 подверглись ПБМЭ.
При периоде наблюдения от 9 до 11 лет у носителей мутации в гене BRCA1 было зарегистрировано:
Среди носителей мутации в гене BRCA1 в возрасте 65 лет общая выживаемость (ОВ) составила:
Среди носителей мутации в гене BRCA1 в возрасте 65 лет выживаемость без РМЖ составила:
Другими словами, носители мутаций BRCA1, подвергшиеся профилактической билатеральной мастэктомии (ПБМЭ), имели более низкий риск смерти от РМЖ, чем носители мутации BRCA1, находившиеся под наблюдением.
При периоде наблюдения от 9 до 10 лет у носителей мутаций в гене BRCA2 отмечено:
Среди носителей мутации в гене BRCA2 в возрасте 65 лет общая выживаемость составила:
Среди носителей мутации в гене BRCA2 в возрасте 65 лет выживаемость без РМЖ составила:
Важно, что риск смерти от РМЖ носителей мутации в гене BRCA2 был низким в обеих группах, то есть не зависел от выполнения женщинам профилактической билатеральной мастэктомии [5,14].
Результаты 2 исследований, представленных на EBCC-11, свидетельствуют об очень низком риске выявления метастазов в сигнальных лимфатических узлах (ЛУ) у больных с трижды негативным или HER2-позитивным раком молочной железы (HER2+ РМЖ), ответивших на неоадъювантную лекарственную терапию.
Первое исследование проводилось с 2011 по 2016 гг. командой Кристиана Сисо Университетской больницы Валл Хеброн (University Hospital Vall Hebron, Испания) [6]. Изучены данные о 90 пациентах с HER2+ РМЖ или трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ), получивших неоадъювантную лекарственную терапию. В соответствии со статусом ЛУ по данным УЗИ было сформировано 2 группы пациентов:
В первой группе не выявлено поражение ЛУ после неоадъювантной лекарственной терапии у 96,3% пациентов. У 23 (42,5%) больных был зарегистрирован полный патоморфологический ответ (pCR, ypT0N0M0).
Во второй группе не выявлено поражение ЛУ у 13 из 17 пациентов (76,5%) с полным патоморфологическим ответом в опухоли и у 7 из 19 пациентов (36,8%) без pCR в опухоли.
Аналогичное исследование проводилось Марике ван дер Ноордаа и соавт. из Нидерландского института рака (Netherlands Cancer Institute, Antoni van Leeuwenhoek Hospital) с января 2013 года по сентябрь 2017 года [7]. Изучены данные о 294 больных РМЖ без метастазов в ЛУ, получавших неоадъювантную лекарственную терапию. После проведения неоадъювантной лекарственной терапии ни у одного из пациентов с HER2+ РМЖ не выявлено поражения сигнальных ЛУ. Только у одного (1%) пациента с ТНРМЖ обнаружены опухолевые клетки в сигнальных ЛУ.
Таким образом, больные с агрессивными подтипами РМЖ (трижды негативным РМЖ или HER2+ РМЖ) после проведения неоадъювантной лекарственной терапии характеризуются низким риском поражения сигнальных ЛУ. Эти данные позволят уменьшить количество ненужных и калечащих аксиллярных лимфодиссекций [6, 7, 14].
Основываясь на результатах данного исследования, Марике ван дер Ноордаа и Вранкен Питерс в 2017 г. начали набор пациентов с трижды негативным РМЖ и HER2+ РМЖ в исследование ASICS – «Avoiding Sentinel lymph node biopsy In select Clinical node negative breast cancer patients after neoadjuvant Systemic therapy». Целью данного исследования является анализ общей и безрецидивной выживаемости пациентов, которым не проводится хирургическая оценка статуса аксиллярных ЛУ после неоадъювантной системной терапии.
На EBCC-11 были представлены промежуточные результаты проспективного исследования «Биопсия сигнальных лимфатических узлов после неоадъювантной химиотерапии (НАХТ)», проводимого в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. На текущий момент в исследование включено 100 пациентов с местно-распространенным РМЖ (T1N1-3, T2N0-3, T3N0-3, T4N0-3). Методами обследования больных на амбулаторном этапе являлись: маммография, УЗИ молочных желез, ОФЭКТ-КТ, трепан-биопсия опухоли молочной железы с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием (ER, PR, Кi67, HER2), пункционная биопсия аксиллярных ЛУ с цитологическим исследованием. Оценка эффективности НАХТ проводилась после 2-го, 4-го и 6-го циклов (с использованием всех вышеуказанных методик). Во время оперативного лечения выполнялась биопсия сигнальных ЛУ с их маркировкой и последующей аксиллярной лимфодиссекцией. Для определения сигнальных ЛУ использовался только радиоизотопный метод с радиоколлоидами, меченными 99m-Технецием.
Сигнальные ЛУ были выявлены в 79% случаев во время оперативного лечения (79 из 100 пациентов). Среди пациентов (n=17), у которых на амбулаторном этапе не было выявлено поражение аксиллярных ЛУ (сN0), отрицательный статус ЛУ после оперативного лечения (уpN0) подтвердился в 88% случаев (у 15 из 17 пациентов). В группе пациентов (n=83) с подтвержденным поражением ЛУ (сN+) на амбулаторном этапе конверсии статуса ЛУ удалось достичь в 40% случаев (у 34 из 83 пациентов).
На основании полученных данных исследователи пришли к выводу, что комплексная оценка статуса аксиллярных ЛУ перед началом лечения и после НАХТ должна включать клинический осмотр, УЗИ с эластографией, цитологическое исследование ЛУ (перед началом лечения), ОФЭКТ-КТ, послеоперационное гистологическое исследование ЛУ.
Показано проведение биопсии сигнальных ЛУ после НАХТ у больных со статусом усN0, т.к. полученная информация позволит не выполнять аксиллярную диссекцию и избежать послеоперационных осложнений – лимфостаза и парестезии.
Нецелесообразно выполнение биопсии сигнальных ЛУ, если после проведенной НАХТ поражение аксиллярных ЛУ сохраняется при обследовании любым из перечисленных выше методов [8].
На EBCC-11 были представлены окончательные результаты проспективного исследования «Определение сигнальных ЛУ у больных РМЖ с помощью комбинации радиоизотопного и флуоресцентного методов», проводимого в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова. В исследование были включены 52 пациента в возрасте от 38 до 76 лет и стадией процесса сT1-2N0M0. В начале оперативного этапа лечения пациентам выполнялась биопсия сигнальных ЛУ с использованием радиоколлоидов, меченных 99m-Технецием, и индоцианина зеленого.
До операции проводилось введение препарата индоцианина зеленого (ICG) субареоллярно подкожно в количестве 2 мл (5 мг/мл). Через 3 минуты с помощью IC-Flow камеры визуализировались место введения, пути лимфооттока и ЛУ. На мониторе при выключении операционных ламп наблюдалось свечение красителя через кожу. С помощью гамма-щупа определялось накопление препарата меченого радиоколлоида. Первые окрашенные ЛУ на путях лимфооттока отправлялись на срочное гистологическое исследование для выявления поражения.
По результатам визуализации накопление препарата ICG было выявлено у 46 (88%) пациентов, накопление меченого радиоколлоида – у 43 (82%). В комбинации методов ICG/радиоизотоп – 51 (99%). По результатам срочного гистологического исследования поражение сигнального ЛУ было выявлено у 5 (9,6%) пациентов. В 7 (13,4%) случаях выявлено поражение сигнального ЛУ при окончательном гистологическом исследовании.
Проведенное исследование показало, что комбинированный метод обладает высокой чувствительностью при визуализации сигнальных ЛУ (99%) и диагностике их поражения, что позволяет адекватно выбрать объем вмешательства при хирургическом лечении [9].
Исследование IMPORT LOW, в котором приняли участие 2016 женщин из 41 центра Великобритании, показало, что парциальная лучевая терапия (ЛТ) столь же эффективна, что и стандартная. По данным исследования IMPORT LOW выявлено значительное снижение побочных эффектов у больных РМЖ, которым проводилась парциальная ЛТ, по сравнению с больными, подвергавшимися стандартной лучевой терапией на область всей молочной железы (МЖ).
В исследовании (PROM) приняли участие 1265 женщин, заполнивших опросники в начале исследования, через 6 месяцев, 1, 2 и 5 лет после завершения лучевой терапии. Анкета включала вопросы о наличии/отсутствии таких побочных эффектов, как болевой синдром, уплотнение тканей, изменение внешнего вида, отек молочной железы и нарушение чувствительности в зоне проведения лучевой терапии.
Более чем у половины больных РМЖ после лучевой терапии не было зарегистрировано побочных эффектов, у остальных больных число побочных эффектов уменьшалось с течением времени. Количество побочных эффектов в расчете на одного больного было значительно меньше в группах парциальной лучевой терапии по сравнению со стандартной лучевой терапии на область всей молочной железы [10, 14].
В течение 5 лет у женщин с «ленивым» ранним РМЖ (небольшой размер опухоли, низкая степень злокачественности, а также благоприятный генетический профиль) риск рецидива составляет 1,4%. Такой низкий риск локорегионарного рецидива наблюдался независимо от того, была ли выполнена мастэктомия или органосохраняющая операция с последующей лучевой терапией.
Представляя последние данные исследования MINDACT на EBCC-11, профессор Эмиль Ратгерс из Нидерландского онкологического Института отметил, что у больных «ленивым» ранним РМЖ можно избежать адъювантной химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ) – методов лечения, значительно ухудшающих качество жизни. Среди 6693 больных РМЖ, включенных в исследование MINDACT, 5470 (82%) была выполнена органосохраняющая операция с последующей ЛТ и 1223 (18%) – мастэктомия [11, 15]. Решение о выборе метода лечения зависело от размера опухоли, степени дифференцировки, гормонального и HER2 статусов, статуса ЛУ и генетического профиля (тест MammaPrint®). В отличие от группы больных высокого риска рецидива, женщины в группе низкого риска рецидива после операции не получали адъювантную ХТ.
В основе теста лежат данные, полученные в Центре исследования рака Амстердама (The Netherlands Cancer Institute), которые свидетельствуют о возможности прогнозировать при ранних стадиях РМЖ вероятность метастазирования по анализу экспрессии 70 генов. Тест проводится на свежей опухолевой ткани при помощи ДНК-микрочипа. Результаты тестирования оцениваются по дихотомному принципу: пациентов относят к группам низкого или высокого риска рецидива заболевания без группы умеренного риска.
Профессор Рутгерс и его коллеги оценили частоту локорегионарных рецидивов через 5 лет после операции и проанализировали их в соответствии с клиническими и генетическими характеристиками. По данным однофакторного анализа, риск рецидива в течении 5 лет у женщин, которым была выполнена органосохраняющая операция, составляет 2,1%. Однако если они были в группе низкого риска, то процент снижался до 1,4% по сравнению 3,6% в группе высокого риска. Среди женщин, которым была выполнена мастэктомия, вероятность рецидива составляет 2,5%. При этом у пациентов в группе низкого риска вероятность рецидива составила 0,7%, в группе высокого риска – 4,9%. При многофакторном анализе только размер опухоли и степень ее дифференцировки были единственными факторами, которые в значительной степени связаны с риском возникновения локальных рецидивов при органосохраняющем лечении. Эти данные говорят о необходимости проведения проспективных исследований, направленных на возможность отказа от лучевой терапии в группах низкого риска рецидива.
У больных DCIS риск рецидива через 5 и 10 лет после лечения составляет 3,4% и 7,6%, а вероятность смерти не превышает 0,7% и 0,9% соответственно. Риск рецидива был ниже у больных, находящихся в постменопаузе на момент постановки диагноза и/или c положительной экспрессией эстрогенов в опухоли. Важно, что выявлено трехкратное увеличение риска рецидива при крае резекции, не превышающем 1 мм.
DCIS составляет около 20% случаев РМЖ в странах, использующих программы скрининга. Хотя DCIS является неинвазивной формой РМЖ, она все же обладает потенцией к переходу в инвазивный рак. Показатели смертности при данной форме РМЖ низкие, однако частота выявления инвазии при рецидиве достигает 50%. Последние публикации подтверждают, что лечение, включающее в себя оперативное вмешательство с последующей ЛТ, приводит к значительному снижению частоты выявления рецидивов.
В исследование, проведенное Икро Меаттини (Университетская больница Флоренции, Италия), за период с 1997 по 2012 гг. было включено 1072 больных DCIS из 9 центров Италии. Все пациенты подвергались органосохраняющему лечению с последующей ЛТ. Исследователи сравнили частоту возникновения рецидива, а также показатели выживаемости через 5 и 10 лет после постановки диагноза. Выявлено, что риск рецидива у больных протоковой карциномой in situ (DCIS) через 5 и 10 лет после лечения составляет 3,4% и 7,6% соответственно, а вероятность смерти не превышает 0,7% и 0,9% соответственно. Примечательно, что пациентки, находящиеся в постменопаузе на момент постановки диагноза, имели меньшую частоту возникновения рецидивов по сравнению с пациентками в пременопаузе. Рецидивы реже встречались среди пациентов с положительной экспрессией рецепторов эстрогенов. При оценке влияния ширины резекции выявлено трехкратное увеличение риска рецидива при крае резекции, не превышающем 1 мм [12, 14].
EBCC-11 постановил включать мужчин в клинические исследования, чтобы усовершенствовать лечение РМЖ у мужчин. Крупные международные организации по изучению РМЖ, такие как EORTC (the European Organisation for Research and Treatment of Cancer), BIG (the Breast International Group) и NABCG (the North American Breast Cancer Group), планируют координировать международный регистр и усилия по анализу клинических данных РМЖ у мужчин.
РМЖ у мужчин встречается в 100 раз реже, чем у женщин. В Великобритании ежегодно РМЖ обнаруживается у примерно 390 мужчин по сравнению с 54800 случаями у женщин. В США в 2013 году было зарегистрировано 2240 новых случаев РМЖ и 410 смертей от РМЖ у мужчин. Эффективность системного лечения у мужчин до конца не изучена.
Исследование, представленное профессором Изабель Рубио на EBCC-11 [13], показало, что при лечении таргетными препаратами у больных РМЖ можно успешно избежать мастэктомии. Была изучена группа из 160 женщин с HER2+ РМЖ, лечившихся в университетской больнице Валь-Хеброн в период с 2007 по 2016 гг. Из них 129 (81%) были кандидатами на мастэктомию. Все пациенты получали лекарственную терапию до операции, включая стандартную химиотерапию и таргетную анти-HER2 терапию трастузумабом. У 71% больных после неоадъювантной терапии был зарегистрирован pCR. В результате органосохраняющие операции удалось выполнить у 61 (47,2%) пациента. Профессор Мансель высказался на эту тему: «Необходимо задуматься о возможности проведения органосохраняющих операций и у мужчин, так как косметический результат после операции очень важен и для мужчин. В настоящее время мужчины с РМЖ в большинстве случаев подвергаются радикальному хирургическому вмешательству. Нам необходимо включать мужчин в клинические исследования, чтобы узнать, одинаково ли реагируют на лекарственную терапию, в том числе таргетную, больные РМЖ в зависимости от пола» [14].
Литература:
