27.03.2018
Больные операбельным раком молочной железы с тройным негативным фенотипом демонстрируют наихудшие отдаленные результаты за счет высокого метастатического потенциала опухоли и ограниченного арсенала системного воздействия для элиминации микрометастазов [1]. Только проведение химиотерапии на предоперационном этапе или адъювантно способно улучшить прогноз этих больных. Проведенные исследования показали, что больные с полной морфологической регрессией после предоперационной химиотерапии имеют высокий шанс выздоровления в сравнении с больными, не достигшими полной регрессии. Поэтому актуальной представляется задача разработки эффективных режимов предоперационной химиотерапии, способной индуцировать полную морфологическую регрессию у большинства больных с тройным негативным фенотипом. Ранее было показано, что для этих больных обязательным для включения в схемы химиотерапии являются антрациклины и таксаны. Наиболее часто используется последовательное назначение 4 курсов доксорубицина и циклофосфана (АС) и 12 еженедельных введений паклитаксела. Было сделано предположение, что кроме паклитаксела и антрациклинов опухоли с тройным негативным фенотипом могут быть чувствительны и к другим ДНК-повреждающим препаратам, например, производным платины. В двух рандомизированных исследованиях II фазы было показано, что добавление карбоплатина к паклитакселу способно увеличить частоту полных морфологических регрессий [2,3]. Несмотря на полученные результат, добавление производных платины к режимам предоперационной химиотерапии не получило большого распространения. Клеточные энзимы PARP участвуют в распознавании и репарации однонитиевых разрывов ДНК вследствие воздействия препаратов платины. Назначение PARP-ингибиторов, блокирующих процесс репарации однонитевых разрывов, приводит к многочисленным нарушениям структуры ДНК с образованием потенциально смертельных для клетки двухнитевых разрывов ДНК [4]. Теоретически это должно проводить к потенцированию противоопухолевого эффекта платины. Кроме того, у большинства больных тройным негативным фенотипом обнаруживается нарушение гомологичной репарации ДНК вследствие мутации генов BRCA1/2, других генов, участвующих в восстановлении двухнитевых разрывов ДНК (гены CHECK2, PALB, RAD51 и другие), или метилирования промотеров вышеперечисленных генов. Это делает перспективным назначение этим больным PARP-ингибиторов совместно с производными платины. В исследовании I-SPY 2 изучалась эффективность различных добавлений новых препаратов к стандартной комбинации 12 недель паклитаксела и 4 курсов АС в качестве предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом [5]. Добавление PARP-ингибитора велипариба и карбоплатина к введению паклитаксела в течение 12 недель увеличило частоту полных морфологических регрессий по сравнению со стандартной комбинацией с 26% до 51%. Это послужило основанием для проведения рандомизированного исследования BrighTNess, в котором изучалась целесообразность добавления PARP-ингибитора велипариба и карбоплатина к стандартной комбинации паклитаксела и AC при проведении предоперационной химиотерапии [6].
В исследование включались больные раком молочной железы c тройным негативным фенотипом, стадией II-III (T1N1-2 и T2-4N0-2). Для подтверждения наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах требовалась пункционная биопсия с цитологическим или морфологическим исследованием. Всем больным определяли наличие мутации генов BRCA1/2. Рандомизация на три группы в соотношении 2:1:1 проводилась с учетом мутации генов BRCA1/2, наличия метастазов в подмышечные лимфоузлы и планируемого назначения АС каждые 2 или 3 недели. В первой группе больные на этапе еженедельного введения паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в течение 12 недель получали карбоплатин в дозе AUC×6 каждые 3 недели 4 введения и велипариб 50 мг внутрь 2 раза в день в течение 12 недель. Во второй группе к паклитакселу добавляли только карбоплатин в вышеуказанных дозах. Третья группа была контрольной и получала только паклитаксел. После окончания 12 недель все больные получали комбинацию AC (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2) каждые 2 или 3 недели 4 цикла. Оперативное лечение проводилось в интервале 2-8 недель после окончания предоперационной терапии. Основным критерием эффективности предоперационной терапии была частота полной морфологической регрессии опухоли в первичном очаге и региональных лимфоузлах. Дополнительными критериями эффективности были безрецидивная и общая выживаемости, частота выполнения органосохранных операций у больных, которым изначально предполагалось выполнение мастэктомии, а также токсичность. В опубликованной в Lancet Oncology статье приводятся сведения о влиянии изученных комбинаций препаратов на частоту морфологически полных регрессий опухоли и токсичность терапии.
В исследование было включено 634 больных: в группу паклитаксела, карбоплатина и велипариба – 316 больных, в группу паклитаксела и карбоплатина – 160, в группу паклитаксела – 158. Медиана возраста включенных больных составила 50 лет, 93 (15%) больных имели герминальную мутацию генов BRCA1/2, у 453 (72%) диагностирована T2 и у 268 (42%) имелись метастазы в подмышечные лимфоузлы.
Всего у 309 (49%) больных из 634 включенных в исследование была достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли. Частота полной морфологической регрессии составила: в группе паклитаксела, карбоплатина и велипариба – 53%, в группе паклитаксела и карбоплатина – 58% и в группе паклитаксела – 31%. Разница между группами с включением карбоплатина (1 и 2) и группой с включением паклитаксела (группа 3) была статистически достоверной. В то же время не отмечено разницы между группами 1 и 2. Это означает, что увеличение частоты морфологически полных регрессий произошло за счет добавления к паклитакселу карбоплатина, а не вилипариба.
Таблица 1. Результаты исследования BrighTness [6].
| Паклитаксел + карбоплатин + велипариб | Паклитаксел + карбоплатин | Паклитаксел | |
|---|---|---|---|
| Число больных | 316 | 160 | 158 |
| pCR | 53% | 58% | 31% |
| Мутация BRCA1/2: | |||
| – есть | 57% | 50% | 41% |
| – нет | 53% | 59% | 29% |
| Метастазы в аксиллярные л/у: | |||
| – N0 | 61% | 62% | 33% |
| – N1-2 | 44% | 52% | 29% |
| Введение АС: | |||
| – каждые 2 нед. | 56% | 56% | 31% |
| – каждые 3 нед. | 50% | 59% | 31% |
| Досрочное прекращение терапии на этапе паклитаксела | 24% | 12% | 17% |
| Частота побочных эффектов 3-4 ст. | 71% | 68% | 15% |
Частота достижения полных регрессий в зависимости от стратификационных факторов представлена в таблице 1. Всего 47 (51%) из 92 больных с наличием герминальной мутации BRCA1/2 достигли полной морфологической регрессии опухоли в сравнении с 48% (262 из 542 пациентов) с диким типом BRCA1/2. У больных с герминальной мутацией BRCA1/2 добавление велипариба лишь несущественно увеличивает частоту полных регрессий. При этом от добавления карбоплатина выигрывают в равной степени как больные с мутированным, так и с диким типом генов BRCA1/2. Ожидаемо эффективность предоперационной терапии была выше у больных с отсутствием поражения аксиллярных лимфоузлов. Сокращение интервалов между курсами AC с 3 до 2 недель не сказалось на результатах лечения.
Досрочное прекращение лечения на этапе введения паклитаксела отмечено у 24% больных при добавлении карбоплатина и велипариба, при добавлении карбоплатина – у 12% пациенток и у 17% – при введении только паклитаксела. Основной причиной досрочного прекращения первого этапа и перехода к введению АС были токсичность и прогрессирование опухолевого процесса. Добавление к паклитакселу карбоплатина, а также карбоплатина и велипариба существенно увеличило частоту осложнений 3-4 степени, наблюдаемую на всем протяжении предоперационной терапии, – с 15% до 68-71%. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения и анемия, а также фебрильная нейтропения, наблюдаемая чаще на этапе проведения AC. В связи с высокой частотой редукции дозы карбоплатина с AUC×6 до AUC×5 по причине гематологической токсичности авторы предлагают изначально использовать меньшую дозу для проведения предоперационной химиотерапии.
Таким образом, проведенное рандомизированное исследование убедительно доказывает целесообразность добавления производных платины, в частности, карбоплатина, к стандартным комбинациям антрациклинов и паклитаксела при проведении предоперационной химиотерапии тройного негативного рака молочной железы. От добавления карбоплатина выигрывают все больные тройным негативным фенотипом независимо от наличия или отсутствия герминальной мутации в генах BRCA1/2. В то же время, добавление велипариба не привело к увеличению частоты морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли. Добавление карбоплатина, кроме увеличения частоты полных регрессий, привело к существенному увеличению частоты гематологических осложнений
Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, предоперационная химиотерапия, карбоплатин, PARP-ингибиторы, велипариб.
Литература:
