19.02.2018
Больные с меланомой крайне редко оказываются пациентами отделений радиотерапии, в основном лишь в сугубо паллиативных ситуациях, когда речь идет об облучении метастазов в костях или головном мозге. Подавляющее большинство радиотерапевтов, не испытывая ни малейшего энтузиазма в отношении этой сложной категории больных, зачастую предпочитают рекомендовать симптоматическое лечение, нежели заниматься неблагодарным, по общераспространенному мнению, делом – облучением диссеминированной меланомы. И их можно понять, если принять во внимание наши традиционные взгляды в отношении роли лучевой терапии в лечении этой патологии:
Существует легенда об итальянском святом, покровителе тех, кто страдает от рака или СПИДа, – молодом священнике Перегрине, у которого обнаружили опухоль большеберцовой кости, росшую буквально на глазах, и готовили к ампутации пораженной конечности. После ночи жарких молитв поутру опухоль исчезла, операция не состоялась, а святой умер в 1345 году в возрасте 80 лет, имея обе ноги. Легенда прошла через столетия и всплыла вновь уже в XX веке, когда в публикации 1966 года, где было описано несколько сотен случаев спонтанной опухолевой регрессии, William Boyd, автор статьи, предложил называть спонтанно регрессирующие опухоли по имени святого Перегрина. Примерно в это же время появились первые описания случаев спонтанной регрессии после лучевой терапии у больных с гематологическими и другими опухолями. Считается, что пять видов опухолей, которые наиболее часто подвергаются спонтанной регрессии, – это почечноклеточная карцинома, лимфома, нейробластома, карцинома молочной железы и меланома. С появлением стереотаксического метода число случаев абскопального эффекта возросло, хотя после только одной лучевой терапии он все же наблюдается редко, что заставляет ученых сомневаться в его причинах: чудо ли это, счастливая ли случайность или событие, имеющее под собой теоретическое обоснование?
В исследовании из университета Чикаго [3] мыши с меланомой В16 подвергались однократному облучению в дозе 20 Гр; подобное воздействие даже на столь агрессивную и, как традиционно считалось, радиорезистентную опухоль способно приводить к значительной регрессии. Однако авторы работали с диким типом мышей с обедненным составом Т-лимфоцитов. Нет ничего удивительного в том, что когда мы облучаем опухоль, то со временем получаем опухолевый ответ. Интереснее тот факт, что, когда эксперимент проводится на животном с угнетенной иммунной системой, опухоль продолжает расти, даже при увеличении дозы облучения. Повторяя эксперименты, исследователи вновь и вновь убеждались, что в данной ситуации возможность контролировать опухолевый процесс с помощью излучения утрачивалась. Подобные исследования известны науке еще с конца 70-х годов прошлого века: Stone и соавторы, работая с животными с индуцированными фибросаркомами, определили дозу лучевой терапии, позволяющую контролировать более 50% опухолей [4]. Однако при стимулировании иммунной системы животного неочищенными бактериальными взвесями они отметили, что требуются гораздо меньшие дозы облучения для достижения такого же контроля, и наоборот, при введении животных в иммуносупрессию даже значительное повышение доз лучевой терапии не всегда способствовало контролю над опухолью. Видимо, существует некое взаимодействие с иммунной системой, что открывает новые горизонты для комбинации иммунопрепаратов и локального облучения и позволяет механистически представить себе то, что мы и называем «абскопальный эффект».
Потенциально высокие дозы излучения способны стимулировать массивную клеточную гибель. Высвобождающиеся опухолевые антигены захватываются впоследствии антиген-распознающими клетками с предоставлением антигенной информации специфичным Т-лимфоцитам, осуществляющим захват опухолевых клеток; они впоследствии способны не только воздействовать на первичную опухоль, но и на любые очаги диссеминации, поскольку циркулируют по всему организму. Иммунные препараты нового поколения – ингибиторы контрольных точек – действуют именно в данной точке приложения: при наличии опухолеспецифического захвата Т-лимфоцитами предотвращается нарушение регуляции Т-клеточного ответа. Модель кооперации основана на этом же. В отсутствии антигенов (если опухоль недостаточно иммуногенна) чекпойнт ингибиторы не работают. Однако если мы используем лучевую терапию для стимуляции увеличения количества антигенов и добиваемся иммуногенной клеточной гибели в опухолевом очаге, мы можем стимулировать активность Т-лимфоцитов и, следовательно, повысить эффективность ингибиторов контрольных точек.
С внедрением иммунотерапевтических препаратов, особенно нового поколения, абскопальный эффект перестал относиться к категории чудес: многими исследователями показано его реальное существование, описаны случаи полной элиминации множественных метастазов, в том числе и меланомы, при облучении единичного очага на фоне иммунотерапии, и нашей основной задачей на данный момент оказывается разработка оптимального терапевтического подхода, который позволил бы увеличить частоту и выраженность абскопальных ответов, что, возможно, скажется и на продолжительности жизни больных.
Если совершить поиск в интернете по данной проблеме, мы обнаружим огромное количество ссылок на исследования преимущественно текущего десятилетия, большинство из которых являются ретроспективными наблюдениями, доклиническими работами, статьями-размышлениями, но есть среди них и серьезные проспективные исследования, результаты которых, безусловно, в будущем явятся основой для мета-анализов. В отношении меланомы: буквально на днях, в начале февраля 2018 года в журнале Clinical and Translational Radiation Oncology увидел свет систематический анализ исследований по комбинации лучевой терапии и иммунотерапии ипилимумабом у больных меланомой в отношении частоты абскопальных эффектов, общей выживаемости и токсичности [5]. Испанские авторы (один из которых, профессор Pedro Lara, выступал с докладом на сессии по лучевой терапии на Российском онкологическом конгрессе в 2016 году) совершили поиск в библиотеке MEDLINE по данной проблеме за период с 2009 по 2017 годы и из более чем 570 статей отобрали 16 наиболее соответствовавших критериям поиска и наиболее многочисленных по количеству больных (всего 451 пациент). Из 16 работ 5 были проспективными.
Авторы восьми исследований регистрировали частоту абскопальных ответов. Облучение различных по локализации очагов проводилось в подавляющем преимуществе методом стереотаксической лучевой терапии, за исключением одной работы по облучению всего объема головного мозга. В среднем комбинация ипилимумаба и облучения приводила к развитию эффекта более чем у четверти больных – в 26,5% случаев (10-63%)! Обратив свое внимание на показатели общей выживаемости в исследованиях и сравнив их с данными совокупного анализа исследований II и III фазы по применению ипилимумаба без лучевой терапии [6] и двух работ из 16, в которых в качестве контроля пациенты получали лечение только ипилимумабом, без облучения, авторы обнаружили преимущество их комбинации в общей выживаемости в 8 месяцев (19 против 11 месяцев). Тот факт, что этот впечатляющий шаг вперед к явному улучшению результатов лечения больных диссеминированной меланомой при вполне приемлемой токсичности (по данным анализа, частота осложнений 3 степени не превышала 18%) был сделан с помощью добавления лучевой терапии, которая на протяжении многих десятилетий считалась неэффективной, заставляет и радиотерапевта, и хирурга, и химиотерапевта совершенно по-новому взглянуть на таких пациентов. Возможно, в будущем именно лучевой терапии будет отдано предпочтение в тех клинических ситуациях, в которых всегда в первую очередь речь шла о хирургическом лечении. Например, если при наличии операбельного метастаза меланомы не удалять его, а облучить, с целью стимулирования иммунного ответа у больных, получающих иммунотерапию, то вполне вероятно, что это приведет к регрессии и других очагов.
К вопросу об осложнениях: отсутствие данных об оптимальных дозах и последовательности комбинации облучения и иммунотерапии проявляется в колебаниях частоты и выраженности побочных эффектов. Хотя в целом большинством авторов лечение признано толерантным, периодически появляются «ложки дегтя», заставляющие проявлять настороженность. В журнале JAMA Oncology в январе 2018 года опубликованы данные ретроспективного анализа из онкологического института Dana-Farber за период 2001-2015 годы по стереотаксической лучевой терапии или радиохирургии метастазов в головном мозге у 480 больных немелкоклеточным раком легкого, меланомой и почечно-клеточным раком на фоне лечения ипилимумабом или без него [7]. Оказалось, что частота развития симптоматического некроза (по радиологическим данным или по результатам морфологического исследования после удаления) оказалась значительно и достоверно выше при комбинированном лечении, причем особенно – в случае меланомы (HR=4,02; p=0,03). С одной стороны, развитие некроза, в очаге которого отмечено полное отсутствие опухолевых клеток, – это еще одно доказательство синергизма облучения и иммунотерапии, но с другой стороны увеличение частоты развития этого осложнения означает необходимость поиска оптимальных режимов введения препаратов и лучевой терапии.
Пока же число вопросов в отношении оптимальной комбинации облучения и иммунотерапии значительно превышает число ответов:
Учитывая огромную заинтересованность к этой теме у мировой научной общественности, можно с уверенностью сказать, что в ближайшие годы нас ждет огромное количество новых интересных данных, которые потенциально способны революционным образом изменить наше в целом пока более чем прохладное отношение к лучевой терапии диссеминированной меланомы.
Литература