29.01.2018
Злокачественные новообразования кожи составляют наибольшую долю всех видов злокачественных новообразований человека и включают в себя меланомы, а также немеланомные злокачественные новообразования, такие как базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи, менее распространенный рак из клеток Меркеля, кожные лимфомы, опухоли придатков кожи, саркому Капоши и другие саркомы. Каждое из этих немеланомных злокачественных новообразований кожи значительно отличается друг от друга и от меланомы кожи по биологии, клиническому течению, а также по рекомендациям по оптимальному лечению. Аналогично, менее частые внекожные меланомы, такие как меланома слизистых оболочек и меланомы сосудистой оболочки глаза (увеальная меланома), заметно отличаются по биологическим и клиническим особенностям от меланомы кожи и требуют четких диагностических и клинических решений.
В данном обзоре рассматриваются последние достижения в понимании и лечении ряда распространенных внекожных меланом и немеланомных злокачественных новообразований кожи, включая меланомы слизистых оболочек, увеальную меланому, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак кожи и рак из клеток Меркеля.
Меланома представляет собой ряд неоднородных заболеваний, развивающихся из меланоцитов в коже, увеальном тракте глаза и в слизистых оболочках тела. Хотя большинство случаев меланомы развиваются на коже, приблизительно 3-5% случаев меланомы развиваются из увеального тракта глаза, а приблизительно 2% развиваются из слизистых оболочек тела [1,2].
Увеальная меланома развивается из меланоцитов в одном из мест увеального тракта, при этом большинство случаев развивается из сосудистой оболочки (приблизительно 855 случаев), а в остальных случаях увеальная меланома развивается из радужки или целиарного тела [3]. Несмотря на радикальное первичное лечение с применением энуклеации глаза или лучевой терапии, у почти 50% пациентов развивается метастатическое заболевание [4]. Выживаемость с момента диагностики метастатического заболевания является низкой, при этом общая выживаемость (ОВ) составляет от 6 до 13 месяцев [5,6]. Биология увеальной меланомы отличается от таковой у меланомы кожи, в связи с чем терапия, которая была эффективна при лечении распространенной меланомы кожи, такая как химиотерапия, молекулярно-таргетная терапия и иммунотерапия, при увеальной меланоме менее эффективна и не влияет на исходы при этом редком заболевании.
Меланома слизистых оболочек развивается в любом эпителии слизистых оболочек, содержащем меланоциты, таких как слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Наиболее часто такие меланомы развиваются в области головы и шеи, аноректальной и вульвовагинальной областях. В целом лечение локализованной меланомы слизистых оболочек включает широкое местное иссечение в случаях, когда возможно достижение отсутствия опухолевых клеток в краях резекции, с применением адъювантной лучевой терапии или без таковой; тем не менее, в связи с анатомическими ограничениями такой подход не всегда возможен. Диагностическая ценность биопсии сигнальных лимфатических узлов при этих опухолях не подтверждена, хотя при некоторых подтипах может быть рассмотрен вопрос об избирательной диссекции регионарных лимфатических узлов. Данных, подтверждающих пользу от системной адъювантной терапии с применением интерферона или ипилимумаба (одобренными в настоящее время вариантами адъювантной терапии кожной меланомы с высоким риском рецидива), недостаточно. При адъювантной терапии с применением комбинации темозоломида и цисплатина, а также с применением монотерапии интерфероном в высоких дозах было получено улучшение выживаемости по сравнению с данными наблюдения в одном учреждении, которые не были подтверждены в последующих более крупных исследованиях [7]. В целом, у большинства пациентов развивается распространенный процесс, в результате которого они умирают. Пятилетняя выживаемость, зависящая непосредственно от заболевания, при меланоме слизистых оболочек значительно ниже, чем при меланоме кожи (25% в сравнении с 80%) [2].
Увеальная меланома
В отличие от кожной меланомы, которая разделяется на опухоли, содержащие активирующие мутации в BRAF, RAS или опухоли с утратой функции NF1, увеальная меланома характеризуется мутациями в субъединицах белка G-α GNAQ или GNA11 в приблизительно 80-95% случаев [8,11]. Мутации в GNAQ или GNA11 приводят к нарушениям их естественной ГТФазной активности и стойкой активации нисходящих путей, включая пути митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) и фосфоинозитид-3 киназы (PI3K)/Akt/mTOR. Совсем недавно мутации в PLCB4, нисходящем эффекторе GNAQ и GNA11 [12], и рецидивирующие активирующие мутации в рецепторе CYSLTR2, связанном с G-белком, были идентифицированы как онкогенные драйверы, которые вносят в увеальную меланому взаимоисключающий характер из мутаций GNAQ и GNA11 [13]. BRCA1-связанный белок 1 (BAP1) является опухолевым супрессором, который мутирует в приблизительно 47% случаев первичных увеальных меланом и связан с метастазированием и неблагоприятным прогнозом [14]. Мутации SF3B1 были идентифицированы в 18% первичных увеальных меланом, а мутации EIF1AX были выявлены в 48% случаев первичных увеальных меланом и связаны с более благоприятным прогнозом в целом, хотя увеальная меланома с мутацией SF3B1 представляет собой подтип, характеризующийся атипичными и поздними проявлениями удаленного заболевания [15,16].
Новые методы терапии первичной увеальной меланомы
Лечение первичной увеальной меланомы может быть разделено на терапию с сохранением глазного яблока или на энуклеацию. В США в большинстве случаев лечение первичной увеальной меланомы проводится с применением дисковой брахитерапии, что основано на результатах совместного исследования меланомы глаза (Collaborative Ocular Melanoma Study), при котором проводилось сравнение дисковой брахитерапии и энуклеации при меланомах сосудистой оболочки среднего размера [17]. При том, что текущие варианты лечения первичной увеальной меланомы позволили достичь превосходного локального контроля, часто возникают осложнения, приводящие к потере зрения в пораженном глазу, в связи с чем все еще требуются новые подходы к локальной терапии.
Препарат ICON-1 является одним из новейших вариантов терапии первичной увеальной меланомы, находящимся в настоящее время в разработке. Этот человеческий иммуномодулирующий белок направленно воздействует на модифицированную версию фактора VII человека, являющегося лигандом тканевого фактора, экспрессия которого при увеальной меланоме часто бывает избыточной [18]. Препарат ICON-1 связывается с клетками увеальной меланомы, избыточно экспрессирующими тканевой фактор, и запускает иммунный ответ для элиминации патологически измененной ткани без взаимодействия с нормальной тканью. Набор пациентов с увеальной меланомой, которым планируется проведение энуклеации или брахитерапии, в клиническое исследование I фазы препарата ICON-1 (NCT02771340) на момент создания данной статьи продолжался.
Еще один исследуемый препарат для лечения первичной увеальной меланомы, AU-011, является вирусоподобной частицей, которая связывается с опухолевыми клетками и конъюгируется с молекулами, которые могут активироваться под инфракрасным воздействием офтальмологического лазера, что позволяет избирательно и направленно воздействовать на клетки увеальной меланомы. Такая терапия основана на доклинических данных, полученных на моделях рака яичников и рака легкого, на которых было показано, что частицы, подобные папилломавирусу человека, избирательно связываются с гепарансульфат-протеогликанами на разрывах поверхности опухолевых клеток, оставляя окружающие здоровые клетки неповрежденными [19]. Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США препарату AU-011 был присвоен статус орфанного, а клиническое исследование с целью изучения применения этого препарата при увеальной меланоме находится в разработке.
Новые методы терапии метастатической увеальной меланомы
Методы лечения, применяемые для меланомы кожи, в целом были неэффективны при лечении увеальной меланомы, в связи с чем стандартной терапии для распространенной увеальной меланомы не существует. Ответ метастатической меланомы на системную химиотерапию с применением режимов на основе дакарбазина или цисплатина составляет 0-10% [20,23]. Совсем недавно при метастатической увеальной меланоме была проведена таргетная терапия, направленная на механизмы МАРК и/или PI3K/Akt. При применении ингибитора киназы МАРК селуметиниба при лечении распространенной увеальной меланомы в ходе рандомизированного исследования II фазы было отмечено небольшое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиотерапией, но без улучшения ОВ. В ходе последующего исследования III фазы при применении селуметиниба и дакарбазина не было выявлено улучшения ВБП или общей выживаемости по сравнению с терапией только дакарбазином [24,26]. Терапия, направленная на печень, такая как эмболизация или инфузионная химиотерапия с введение препаратов в печеночную артерию, приводила к контролю над увеальной меланомой в отдельных популяциях пациентов, но без улучшения ОВ [27,29]. Варианты терапии распространенного заболевания, изучаемые в настоящее время, включают комбинацию таргетной терапии, применение иммунотерапии и эпигенетических препаратов. С учетом неблагоприятных исходов данного заболевания и отсутствия эффективной терапии в настоящее время срочно требуются рационально разработанные клинические исследования новых терапевтических подходов к лечению распространенной увеальной меланомы, которые должны быть приоритетными при данном заболевании.
ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ
Методы иммунной терапии увеальной меланомы
Установленная эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при метастатической увеальной меланоме оказалась низкой, с наличием стойких ответов менее чем у 5% пациентов. В двух проспективных клинических исследованиях блокады CTLA-4 с применением ипилимумаба, а также в проспективном исследовании применения тремелимумаба была получена очень низкая частота ответа с короткой выживаемостью без прогрессирования, составившей менее 3 месяцев: в ходе исследования II фазы GEM-1 проводилась оценка применения ипилимумаба в дозе 10 мг/кг у пациентов с метастатической увеальной меланомой, не получавших лечения ранее, и у 13 пациентов, пригодных для оценки, был получен только один ответ [30]. В ходе последующего многоцентрового исследования II фазы, проводившегося Объединенной дерматологической онкологической группой (Dermatologic Cooperative Oncology Group, DeCOG), выполнялась оценка ипилимумаба, применявшегося в дозе 3 мг/кг у пациентов с метастатической меланомой, 45 из которых ранее получали лечение, а 8 – лечения ранее не получали, при этом ответов зарегистрировано не было. Медиана ВБП составила 2,8 месяца, а медиана ОВ – 6,8 месяца [31]. Проспективное многоцентровое исследование II фазы применения тремелимумаба при распространенной увеальной меланоме было досрочно прекращено из-за его нецелесообразности при отсутствии ответов у первых 11 пациентов, при этом медиана ВБП составила лишь 2,9 месяца, а медиана ОВ – 12,8 месяца, что очень похоже на обычное течение распространенной увеальной меланомы [32].
Аналогично, результаты блокады контрольных точек PD-1/PD-L1 при метастатической увеальной меланоме также были неутешительными. В результате этого на настоящий момент исследования с оценкой ингибирования PD-1/PD-L1 при увеальной меланоме были ограничены небольшим ретроспективным рядом случаев. При ретроспективном анализе данных 25 пациентов с метастатической увеальной меланомой, получавших пембролизумаб в рамках программы расширенного доступа к терапии, было зарегистрировано два случая частичного ответа и стабилизация заболевания у 6 пациентов [33]. Самая крупная серия случаев, проанализированных по настоящий момент, включает 58 пациентов с метастатической увеальной меланомой, получавших терапию блокаторами PD-1 или PD-L1 в девяти разных академических центрах [23]. Частота ответа составила 3,6% (два частичных ответа), а стабилизация заболевания в течение не менее 6 месяцев была отмечена у 8,9% пациентов (5 из 56 пациентов, пригодных для оценки). Медианы ВБП и ОВ составили 2,8 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) от 2,4 до 2,8 месяца) и 7,6 месяца (95% ДИ от 0,7 до 14,6 месяца) соответственно [23]. О статусе PD-L1 в этом ретроспективном анализе не сообщалось.
В целом, клиническая польза от ингибирования иммунных контрольных точек при метастатической увеальной меланоме является небольшой, поэтому в настоящее время эти варианты терапии не должны быть стандартом лечения метастатической увеальной меланомы. Различия в опухолевом мутационном ландшафте, в соответствии с которыми увеальная меланома характеризуется меньшим количеством генетических мутаций, могут частично объяснить худшие результаты ингибирования иммунной контрольной точки при увеальной меланоме по сравнению с кожной меланомой [34,35]. Дальнейшее исследование биологии этого конкретного варианта меланомы и ее выраженная устойчивость к монокомпонентной иммунотерапии, возможно, связанная с неблагоприятным микроокружением в печени, являющейся местом наиболее частого метастатического поражения, требуют дальнейшего изучения. В настоящее время продолжаются исследование применения пембролизумаба при метастатической увеальной меланоме (NCT02359851) и два исследования комбинированной блокады CTLA-4 и PD-1 с применением ипилимумаба и ниволумаба при метастатической увеальной меланоме (NCT01585194 и NCT02626962).
Исследование других стратегий с применением иммунотерапии продолжается, при этом получены многообещающие ранние результаты. Гликопротеин 100 (gp100) является ассоциированным с опухолью антигеном, который активно экспрессируется как при кожной, так и при увеальной меланоме [36]. Препарат IMCgp100 представляет собой рекомбинантный Т-клеточный рецептор, разрабатываемый в настоящее время, который распознает антиген gp100, представленный HLA-A2, на его целевом конце и связывает и активирует CD3+ T-лимфоциты на его эффекторном конце, что позволяет перенаправить цитотоксические Т-клетки на gp100-экспрессирующие клетки увеальной меланомы. В первое исследование I фазы применения IMCgp100 у человека было включено 84 HLA-A*02-положительных пациента с распространенной меланомой, в том числе 16 пациентов с распространенной увеальной меланомой [37]. Пациенты получали препарат IMCgp100 внутривенно в двух разных режимах введения: еженедельно или ежедневно в течение 4 дней каждые 3 недели. Наиболее частыми нежелательными явлениями были сыпь (у 100% пациентов), зуд (64%), гипертермия (50%) и периорбитальный отек (46%). Нежелательные явления степени 3 или 4 наблюдались преимущественно в первые 3 недели исследуемой терапии и включали сыпь (у 23% пациентов), лимфопению (8%) и гипотонию (6%), которая была связана с направлением CD3+ T-лимфоцитов на опухолевое окружение и с высвобождением хемокинов. Впоследствии с целью снижения гипотонии, наблюдавшейся в течение первых нескольких недель терапии, был внедрен дизайн с повышением дозы у одного и того же пациента. Результаты, полученные от 15 пациентов с увеальной меланомой, включенных в это первое исследование с участием человека и пригодных для оценки, были представлены в 2016 году на конгрессе Общества исследования меланомы (Society for Melanoma Research). У большинства пациентов с увеальной меланомой, включенных в это исследование, были метастазы в печени с повышением активности лактатдегидрогеназы. Частичный ответ через 8 недель был получен у 20% пациентов (три пациента), а стабилизация заболевания – у 47% пациентов (семь пациентов) с увеальной меланомой. Частота контроля над течением заболевания через 16 недель составила 53%, а через 24 недели – 40% [38]. На основе этих многообещающих результатов в настоящее время проводится исследование I/II фазы применения препарата IMCgp100 у пациентов с распространенной увеальной меланомой с режимом с повышением доз у одного и того же пациента (NCT02570308), при этом в разработке находится опорное рандомизированное клиническое исследование.
Продолжается исследование других вариантов иммунотерапии при увеальной меланоме. В исследовании вакцинации дендритными клетками у 14 пациентов с метастатической увеальной меланомой было получено 4 ответа, а медиана ОВ составила 19,2 месяца [39]. В настоящее время ведется набор в исследование II фазы с применением аутологичных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, при метастатической увеальной меланоме (NCT01814046).
Эпигенетическая терапия увеальной меланомы
С учетом того, что по сравнению с кожной меланомой увеальная меланома является генетически простым заболеванием, характеризующимся небольшими соматическими нарушениями [34,35], в патогенезе увеальной меланомы могут иметь важное значение другие факторы, например, эпигенетические изменения. Это подтверждается данными о том, что гены, связанные с фенотипом II класса с высоким риском, такие как PHLDA1, регулируются, по всей видимости, посредством эпигенетических изменений [40]. Кроме того, данные доклинических исследований, проведенных на линиях клеток увеальной меланомы, подтверждают роль ингибиторов гистоновой деацетилазы (HDACi) в обратном развитии фенотипических и биохимических изменений клеток, связанных с утратой BAP1 и с метастатическим потенциалом в клетках увеальной меланомы [41,42]. В линиях клеток увеальной меланомы эпигенетическая модификация с применением четырех различных HDACi (включая вальпроевую кислоту, трихостатин A, препарат LBH-589 или панобиностат и вориностат) приводила к остановке клеточного цикла в фазе G1, дифференцировке меланоцитов и к экспрессии генов, согласующимся с возвращением к I фенотипу [42]. Кроме того, вальпроевая кислота могла подавлять рост увеальной меланомы in vivo. В настоящее время продолжается клиническое исследование применения вориностата при метастатической увеальной меланоме (NCT01587352). Также применение HDACi исследуется в качестве варианта адъювантной терапии в ходе продолжающегося клинического исследования адъювантного применения сунитиниба или вальпроевой кислоты у пациентов с увеальной меланомой с высоким риском (NCT02068586).
Недавно полученные доклинические данные показывают, что эпигенетическая терапия с направленным воздействием на бромодомен и на белки из семейства экстратерминального домена (ВЕТ) может быть перспективным новым методом терапии увеальной меланомы. Семейство белков BET, в том числе белки BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, являются эпигенетическими регуляторами, которые связываются с ацетилированными остатками лизина на гистонах и управляют сборкой ядерных комплексов, регулирующих репликацию ДНК, ремоделирование хроматина и транскрипцию [43,44]. BRD4 является ключевым регулятором удлинения транскрипции путем привлечения положительного фактора комплекса удлинения транскрипции к хроматину и активации РНК-полимеразы 2-зависимой транскрипции. Он считается неонкогенным регулятором опухолевого роста, в частности, путем активации транскриптома Myc [45]. При ингибировании ВЕТ в ходе доклинических исследований была выявлена противоопухолевая активность при гематологических заболеваниях [45,46] и в отдельных солидных опухолях [47,50]. С учетом относительно высокой наблюдаемой частоты амплификации Myc и доклинических данных, подтверждающих таргетное эпигенетическое воздействие при увеальной меланоме, предполагается, что увеальная меланома может быть особенно восприимчивой к таргетному воздействию BET [51].
В ходе доклинических исследований у препарата JQ1, ингибитора ВЕТ первого поколения, который конкурентно вытесняет BRD4 из ацетилированных гистонов, была выявлена сильная цитотоксическая активность в линиях клеток с мутациями GNAQ и GNA11, но не в клетках «дикого» типа [52]. При микроматричном анализе клеточных линий, обработанных препаратом JQ1, были выявлены изменения экспрессии генов, участвующих в регуляции клеточного цикла, апоптозе и в ответе на повреждение ДНК. Интересно, что сопутствующее отсутствие реакции со стороны Bcl-xL и Rad51, являющихся регуляторами апоптоза и ответа на повреждение ДНК соответственно, было достаточным для того, чтобы запустить апоптоз, не зависящий от экспрессии Myc [52]. В настоящее время низкомолекулярные ингибиторы белков ВЕТ находятся в клинической разработке. На основе интригующих доклинических данных может быть гарантировано проведение клинического исследования ингибирования белка BET при увеальной меланоме.
Меланома слизистых оболочек
Биология и клинические исходы меланомы слизистых оболочек значительно отличаются от таковых у кожной меланомы. Недавний анализ обновленных данных о выживаемости при разных подтипах меланомы был основан на информации, полученной от 3445 пациентов, страдавших метастатической меланомой в период с 2000 по 2013 годы, в том числе от 237 пациентов с меланомой слизистых оболочек [6]. Медиана ОВ у пациентов с распространенной меланомой слизистых оболочек составила 9,1 месяца (95% ДИ от 7,6 до 9,8), что было значительно короче, чем у пациентов с меланомой других подтипов, в том числе с увеальной меланомой. Эта тенденция, по всей видимости, продолжалась даже в последние годы, поскольку она сохранялась даже в когорте пациентов, у которых заболевание было диагностировано в период с 2011 по 2013 годы. Заметных различий в выживаемости при разных вариантах меланомы слизистых оболочек, определяемых по месту первичного заболевания (аноректальная область, голова и шея, вульвовагинальная область или другая), не было.
BRAF-активирующие мутации гораздо реже встречаются в меланоме слизистых оболочек, чем в кожной меланоме, в то время как мутации KIT чаще встречаются при меланоме слизистых оболочек. Секвенирование генома 10 меланом слизистых оболочек показало, что скорость соматических мутаций была значительно ниже, чем при кожной меланоме, возникшей в результате воздействия солнечного света, и что в опухолях слизистой оболочки присутствовало большее количество копий и структурных изменений [53]. Хотя данные с прямыми сравнениями отсутствуют, в одном кратком обзоре было показано, что мутации KIT наблюдаются чаще в меланоме из вульвовагинальной и анальной областей, чем в синоназальной меланоме [54]. В ходе исследования 467 меланом аноректальной области драйверные мутации были выявлены в 95% опухолей [55]. Измененные гены включали KIT, NF1, другие элементы каскада МАРК и SF3B1.
С другой стороны, в ходе небольшого исследования меланомы женских половых путей была выявлена низкая мутационная нагрузка на гены в путях MAPK/ERK, PI3K/AKT и GNAQ/11 [56]. При другом исследовании меланомы, развившейся из женских половых путей, было установлено, что при этом типе опухолей мутации NRAS встречались чаще мутаций KIT (21% в сравнении с 4%) [57]. Среди мутаций, выявленных в этом исследовании, 3 NRAS-мутации были в экзоне 3 (кодон 61), одна была в экзоне 2 (кодон 12), а мутация KIT находилась в экзоне 17 (кодон 820).
Молекулярно-таргетная терапия, направленная на KIT как на онкогенный драйвер
В связи с частотой мутаций KIT и других генетических аберраций, таких как амплификация гена, в меланоме слизистых оболочек в качестве потенциального средства для лечения был изучен иматиниб. В ходе многоцентрового исследования II фазы, проводившегося в одной группе, 28 пациентов с распространенной или нерезектабельной меланомой с мутацией или с амплификацией KIT получали лечение иматинибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки [58]. Из 13 пациентов с меланомой слизистых оболочек в этом исследовании у четырех была стабилизация заболевания (отмеченная в течение 10-20 недель), у одного был преходящий частичный ответ, у одного был частичный ответ, длившийся 53 недели, а еще у одного был полный ответ, сохранявшийся в течение 95 недель. Относительное количество ответов было аналогично таковому в исследовании с участием пациентов с акральными меланомами с аберрациями KIT (у одного из 10 пациентов был полный ответ, а у 2 пациентов из 10 был частичный ответ). В последующем исследовании II фазы 43 пациента с мутацией или амплификацией KIT, в том числе 11 с меланомой слизистых оболочек, получали иматиниб в дозе 400 мг в сутки. У четырех пациентов с меланомой слизистых оболочек на момент прогрессирования заболевания на низкой дозе доза иматиниба была повышена до 800 мг в сутки, однако меланома не отвечала на эту более высокую дозу. Токсичность, отмеченная при этом режиме терапии, представляла собой дозолимитирующие отек, тошноту, усталость и анорексию степени 3 или 4. Результаты анализа в подгруппах для группы меланомы слизистых оболочек не сообщались, но в общей когорте у 10 пациентов (23%) был получен частичный ответ, а у 13 пациентов была стабилизация заболевания через 8 недель или позже. Медиана ВБП составила 3,5 месяца. В более позднем исследовании II фазы с применением иматиниба 400 мг в сутки у 24 пациентов с меланомой с мутацией или амплификацией KIT у семи пациентов был частичный ответ, а у пяти была стабилизация заболевания, продолжавшаяся от 3 до 11 месяцев [60]. Объективные ответы были отмечены у 17 пациентов с меланомой слизистых оболочек. Следует отметить, что у всех пациентов с ответом были мутации KIT и ни у одного из таких пациентов не было амплификации KIT.
Частота ответов на терапию иматинибом стала поводом для исследования эффектов других ингибиторов тирозинкиназы в популяции пациентов с меланомой слизистых оболочек. В раннем отчете по использованию дазатиниба у двух пациентов с меланомой слизистых оболочек с мутацией KIT L576P сообщалось о быстром радиологическом ответе в обоих случаях, а также об улучшении контроля над симптомами у одного из пациентов, но эти ответы были кратковременными (от 3 до 4 месяцев) [61]. Совсем недавно, на ежегодном съезде ASCO в 2016 году, были представлены данные по второму этапу исследования E2607, проводимого объединенной группой в США [62]. В этом исследовании пациенты получали по 70 мг дазатиниба перорально 2 раза в сутки. В первом этапе участвовал 51 пациент с акральной меланомой, меланомой слизистых оболочек или с меланомой кожи на фоне повреждения кожи в результате длительного воздействия солнечного света вне зависимости от статуса мутаций, у троих из которых оказались мутации KIT, а во втором этапе участвовали 22 пациента с меланомой с мутацией KIT. Следует отметить, что набор в это исследование был замедлен в результате быстрого внедрения в лечение пациентов с распространенной меланомой слизистых оболочек с мутациями KIT таких препаратов, как иматиниб и дазатиниб, в результате полученного опыта и общего энтузиазма в отношении молекулярно-таргетной терапии, особенно для болезни, которая исторически была очень трудной для лечения. В ходе этих двух этапов у 29 пациентов была меланома слизистых оболочек, а у трех пациентов был частичный ответ, однако эти ответы произошли не только у пациентов с мутациями KIT, но и у пациентов с опухолями с немутантным KIT, предположительно потому, что дазатиниб является «грязным» ингибитором киназы без специфичности в отношении KIT. Нилотиниб также был испытан в ходе небольшого исследования у пациентов с распространенной меланомой с мутацией KIT, рефрактерной как минимум к одному применявшемуся ранее ингибитору KIT, или с метастатическим поражением головного мозга. Из 19 пациентов с меланомой слизистых оболочек в этом исследовании только у двух были частичные ответы, при этом была отмечена высокая частота дозолимитирующей токсичности [63].
Общий статус KIT-таргетной терапии при меланоме слизистых оболочек остается предметом исследования, включая усилия с целью лучшего понимания зависимости клеток, содержащих данную мутацию, от KIT и других путей, на которые можно направлено воздействовать низкомолекулярными препаратами или препаратами других классов. Однако до сих пор ответы на эти препараты не были длительными, поскольку они были связаны со злокачественными новообразованиями, активируемыми отдельными механизмами, такими как хронический миелолейкоз и стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта; в связи с этим важно изучить механизмы как внутренней, так и приобретенной устойчивости к ингибированию KIT. Обнаружено, что клетки меланомы с приобретенной устойчивостью к ингибированию KIT активируют передачу сигналов от MAPK и PI3K и остаются чувствительными к одновременному ингибированию этих путей [64]. Могут быть выявлены варианты вертикального или горизонтального ингибирования более чем одного пути с помощью молекулярно-таргетной терапии. Хотя устойчивость к этим монокомпонентным ингибиторам киназы при полных дозах может быть ограничена, многие проявления токсичности являются неперекрывающимися и могут позволить исследовать полные или почти полные дозы препаратов каждого из классов.
Ингибиторы иммунных контрольных точек при меланоме слизистых оболочек
Применение ипилимумаба в популяции пациентов с меланомой слизистых оболочек было описано в нескольких исследованиях, во всех из которых принимали участие только пациенты, уже получавшие системную терапию, обычно включавшую моно- или комбинированную химиотерапию, которая обеспечивает очень низкие (менее 10%) показатели объективного ответа в этой популяции больных меланомой. В одном небольшом отчете по шести пациентам с меланомой слизистых оболочек, пригодным оценки, у одного пациента был частичный ответ, что соответствовало количеству, ожидаемому на основании данных по кожной меланоме [31,65]. Частота контроля над заболеванием, определяемого как стабилизация заболевания в течение не менее 12 недель плюс все объективные ответы, составила 50%, однако ни один из пациентов не дожил до 2-летней конечной точки. Еще в одной ретроспективной серии, включавшей случаи 33 пациентов с метастатической меланомой слизистых оболочек, получавших терапию ипилимумабом после прогрессирования на фоне цитотоксической химиотерапии, частота общего ответа составила 6,7%, с одним случаем полного ответа и одним случаем частичного ответа. У 6 пациентов была выявлена стабилизация заболевания. Частота контроля над заболеванием, составившая 24%, была очень похожа на показатель, зарегистрированный в более поздней популяции больных с разными меланомами [66]. В самом крупном исследовании, о котором сообщалось по настоящий момент, принял участие 71 пациент с метастатической меланомой слизистых оболочек, по поводу которой ранее проводилось лечение в итальянской программе расширенного доступа к ипилимумабу [67]. В этой группе частота контроля над течением заболевания составила 36%, а частота общего ответа – 12%. Частота случаев токсичности связанной с иммунитетом, была при меланоме слизистых оболочек такой же, как и в популяции пациентов с любыми меланомами.
В небольшой серии случаев подробно описывается использование комбинации ипилимумаба и наружной дистанционной лучевой терапии у четырех женщин с местными рецидивами меланомы слизистых оболочек влагалища или шейки матки [68]. Больные получили до 4 доз ипилимумаба в сочетании с лучевой терапией в дозах от 3000 до 6020 сГр. У двух больных были нежелательные явления 3 степени (колит и дерматит, в обоих случаях связанные с лучевой терапией, при этом вклад антител, блокирующих контрольные точки, определить было нельзя). У одной больной был полный ответ на комбинированную терапию, и она не получила хирургическое лечение. Трем больным после комбинированной терапии была выполнена резекция опухоли, и у двух на этот момент была остаточная меланома. После резекции жизнеспособной опухоли у двух больных не было проявлений заболевания в течение 20 и 38 месяцев.
Недавно полученные данные показали, что ингибиторы PD-1 эффективны у пациентов с меланомой слизистых оболочек, хотя показатели ответа могут быть несколько ниже, чем при кожной меланоме. Shoushtari et al. [69] сообщили, что при применении ниволумаба или пембролизумаба в первой или последующих линиях терапии частота объективного ответа у 35 пациентов с меланомой слизистых оболочек составила 23% (95% ДИ от 10% до 40%). У большинства этих пациентов было заболевание M1c с метастазами в головном мозге; в большинстве случаев BRAF, NRAS или KIT были немутантными. Более 75% пациентов получали терапию ранее, чаще всего ипилимумабом, с прогрессированием заболевания без изначального ответа [69]. У 5 из 24 пациентов с меланомой слизистых оболочек, не получивших пользы от ранее проведенной терапии ипилимумабом, был объективный ответ на ингибитор PD-1. Оценка данных 84 пациентов с меланомой слизистых оболочек, получавших лечение пембролизумабом в ходе исследований KEYNOTE-001, 002 и 006, была представлена в краткой форме. Частота общего ответа в этом исследовании составила 19% (95% ДИ от 12% до 29%), при этом ответы были стойкими и сохранялись до 27 месяцев. Следует отметить, что активность наблюдалась как у пациентов, получавших ранее лечение ипилимумабом, так и у пациентов, не получавших лечения ранее [70]. По результатам недавно проведенного объединенного анализа данных 86 пациентов с меланомой слизистых оболочек, получивших ниволумаб как в виде монотерапии, так и в сочетании с ипилимумабом, была установлена аналогичная частота ответа при монотерапии ниволумабом (23%), но лучший ответ на комбинацию ниволумаба и ипилимумаба (37%) [71]. Токсичность у пациентов с меланомой слизистых оболочек была аналогична токсичности, отмеченной при этих же режимах терапии у пациентов с кожной меланомой. На основе этих данных комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом может быть предпочтительным режимом у пациентов с меланомой слизистых оболочек, которые могут перенести такую терапию. Роль опухолевых биомаркеров, таких как иммуногистохимическая экспрессия PD-L1, в отношении определения возможной пользы от терапии остается при меланоме слизистых оболочек не яснее, чем при меланоме кожи и ряде других злокачественных новообразований.
Направления исследований
Текущие направления исследований включают исследования новейших тирозинкиназ, а также комбинаций таргетной терапии с иммунотерапией в данной популяции пациентов. Как и при таргетной терапии при других онкологических показаниях, ответы на ингибиторы тирозинкиназы могут быть ограничены по длительности из-за первичной или приобретенной устойчивости к этим препаратам. Применение ингибитора нескольких киназ может обойти или предотвратить развитие устойчивости к таргетным препаратам. С другой стороны, естественное течение быстрого прогрессирования заболевания слизистых оболочек может не дать времени, которое необходимо для первичного ответа на иммунотерапию. Таким образом, комбинация препаратов этих категорий может дать синергичный эффект, который позволит преодолеть эти препятствия к ответу со стороны заболевания.
Немеланомные злокачественные новообразования кожи являются наиболее частыми злокачественными новообразованиями человека и самыми частыми злокачественными новообразованиями у лиц европеоидной расы. Приблизительно от 57% до 80% немеланомных злокачественных новообразований кожи составляет базальноклеточный рак, а 20-25% таких злокачественных новообразований составляет плоскоклеточный рак кожи. Рак из клеток Меркеля довольно редок, но при этом является все чаще отмечаемым немеланомным злокачественным новообразованием кожи, даже в большей степени связанным с иммуносупрессией, старшим возрастом и повреждениями, вызванными ультрафиолетовым облучением, чем другие виды немеланомных злокачественных новообразований кожи. Немеланомные злокачественные новообразования кожи представляют собой серьезную общемировую нагрузку на экономику и здоровье. В США немеланомные злокачественные новообразования кожи диагностируются каждый год более чем у 2,1 миллиона человек, при этом подавляющее большинство таких новообразований (80-90%) располагаются в областях головы и шеи, подверженных воздействию солнечного света.
Общая смертность в результате немеланомных злокачественных новообразований кожи в целом низкая, хотя рак из клеток Меркеля является очень агрессивным злокачественным новообразованием, при котором смертность, обусловленная заболеванием, составляет от 20% до 50%, что отражает высокую частоту диссеминации заболевания на момент его диагностики, особенно при крупных первичных опухолях, которые часто ошибочно принимаются за доброкачественные опухоли или за базальноклеточный рак. Все три типа немеланомных злокачественных новообразований кожи, обсуждаемые в этом исследовании, характеризуются риском местного рецидива, который, в некоторых случаях, может быть определен по специфическим клиническим и патологическим особенностям, таким как размер и локализация первичной опухоли [73]. Риск агрессивного плоскоклеточного рака кожи и рака из клеток Меркеля исключительно высок у пациентов с иммуносупрессией, таких как лица с трансплантацией солидных органов, особенно если у таких пациентов в анамнезе уже имеется повреждение кожи под действием солнечного света [74].
На основе действующих руководств основное лечение немеланомных злокачественных новообразований кожи является хирургическим. Для предотвращения местных рецидивов необходимо выполнить полное иссечение первичной опухоли, в идеале – операцию по методу Моса или микрографическую операцию. Безопасные края резекции для плоскоклеточного рака кожи и базальноклеточного рака находятся обычно в диапазоне от 0,5 до 1 см, в то время как при раке из клеток Меркеля минимальный рекомендуемый отступ края резекции составляет от 1 до 2 см. Операция Моса и микрографическое иссечение позволяют провести оценку полноты резекции опухоли на замороженных или залитых парафином образцах опухоли соответственно. Эта методика является стандартом лечения в особенности при немеланомных злокачественных новообразованиях лица и при рецидивирующих опухолях. Селективная диссекция лимфатических узлов при хирургическом лечении плоскоклеточного рака кожи или базальноклеточного рака кожи не рекомендуется. С другой стороны, при раке из клеток Меркеля селективная диссекция лимфатических узлов установлена в качестве стандартной процедуры. Селективная диссекция лимфатических узлов дает возможность оценить состояние региональных лимфатических узлов на наличие скрытого заболевания и для правильного выбора дальнейшего лечения. Обычно пациентам с поражением лимфатических узлов, удаленных при селективной лимфаденэктомии, выполняется полная лимфаденэктомия.
Адъювантная лучевая терапия обычно рекомендована пациентам с раком из клеток Меркеля с высоким риском и дает лучший местный контроль при значительно сниженной частоте местных рецидивов при использовании адъювантной лучевой терапии с типичной дозой 50-60 Гр, условно фракционированной на дозы по 2 Гр. Эффективность адъювантной терапии при плоскоклеточном или базальноклеточном раке кожи не доказана. В результате в большинстве центров пациентам не предлагается ни адъювантная лучевая терапия, ни системная терапия, даже если по оценкам у них имеется высокий риск рецидива.
Плоскоклеточный рак кожи
Несмотря на стандартное использование при распространенном плоскоклеточном раке кожи оперативного лечения и лучевой терапии, не у всех пациентов удается добиться излечения. В недавней работе [75] клинические признаки, такие как толщина опухоли более 6 мм, локализация на ухе или вблизи уха и иммуносупрессия, были связаны с повышенным риском местного рецидива и смерти. По настоящий момент удовлетворительное системное лечение распространенного плоскоклеточного рака кожи не было установлено из-за низкого терапевтического индекса цитотоксических препаратов и недостаточной информации по иммунотерапии. У пациентов с медицинскими противопоказаниями к хирургическому вмешательству или лучевой терапии раньше обычно применялись схемы терапии на основе препаратов платины, как в виде монотерапии, так и в комбинациях с другими препаратами. Однако, несмотря на высокую частоту ответа, составляющую до 80%, медиана его продолжительности составляет всего лишь от 4 до 6 месяцев. Нет никаких доказательств того, что химиотерапия оказывает влияние на ОВ при немеланомных злокачественных новообразованиях кожи, а данные проспективных рандомизированных клинических исследований по этому вопросу отсутствуют.
В связи с тем, что при плоскоклеточном раке кожи часто отмечается избыточная экспрессия EGFR, было изучено применение антител к EGFR для лечения распространенного заболевания. В ходе исследования II фазы применения цетуксимаба у 36 пациентов была достигнута частота ответа 45%, но с относительной короткой продолжительностью ответа, составившей 4 месяца [76]. В некоторых случаях цетуксимаб использовался в сочетании с лучевой терапией, как при раке головы и шеи, причем были получены некоторые подтверждения контроля над течением болезни, но влияние на ОВ установлено не было. В ходе исследования неоадъювантной терапии была отмечена активность лапатиниба (у двух из восьми пациентов был регресс заболевания), что может потребовать дальнейшей оценки применения данного препарата по этим показаниям, а также у пациентов с ослабленным иммунитетом и с более распространенным плоскоклеточным раком кожи [77].
В связи с большим количеством мутаций в большинстве плоскоклеточных раков кожи [78], а также специфической генетической УФ-сигнатурой и избыточной экспрессией PD-L1 в кератоцитах, блокада пути PD-1/PD-L1 является перспективным новым подходом к лечению. Совсем недавно появились сообщения о пользе антител к PD-1 в некоторых случаях у пациентов с распространенным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи, причем сильно выраженные и полные ответы иногда достигались даже у пациентов, получавших интенсивное противоопухолевое лечение ранее [79-81]. В 2016 году было начато исследование II фазы нового антитела к PD-1 – REGN 2810 – у пациентов с местнораспространенным и метастатическим плоскоклеточным раком кожи, которым невозможно провести хирургическое лечение или лучевую терапию (NCT02760498).
Базальноклеточный рак
Подавляющее большинство случаев базальноклеточного рака легко поддается лечению с помощью обычного хирургического вмешательства, но нерезектабельные или, реже, метастатические заболевания лечить очень трудно. Путь передачи сигнала «sonic hedgehog» был идентифицирован как критически важный для прогрессирования базальноклеточного рака и обычно ассоциируется с мутациями в гене-супрессоре опухоли PATCHED и с опухолевым онкогеном SMOOTHENED. Конкурентные ингибиторы SMOOTHENED, а именно висмодегиб и сонидегиб, были разработаны несколько лет назад и в настоящее время зарегистрированы на основе данных по ответам при неоперабельном и/или метастатическом базальноклеточном раке.
В многоцентровое, международное нерандомизированное исследование ERIVANCE было набрано 104 пациента с местнораспространенным и метастатическим базальноклеточным раком, которые получали терапию висмодегибом в постоянной дозе 150 мг/сут. [82]. У пациентов с метастатическим базальноклеточным раком частота ответа составила 30%, в то время как у пациентов с местно-распространенным базальноклеточным раком частота ответа составила 43%, включая полный ответ, частота которого была 21%. Типичные нежелательные явления включали мышечные спазмы, алопецию, дисгевзию, снижение массы тела и усталость. На основании результатов этого исследования висмодегиб был лицензирован Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в качестве препарата для лечения распространенного базальноклеточного рака. В последующее крупное исследование безопасности висмодегиба (STEVIE) было набрано 1227 пациентов с местнораспространенным или метастатическим базальноклеточным раком [83]. При промежуточном анализе были подтверждены ранее полученные результаты с объективным ответом, отмеченным у 302 из 453 (66,7%) пациентов с местно-распространенным заболеванием, у половины из которых были полные ответы. У 29 пациентов с метастатическим базальноклеточным раком частота ответа составила 37,9% (два полных ответа и девять частичных ответов). В этом исследовании безопасности не было отмечено нежелательных явлений, связанных исследуемой терапией, которые не были бы отмечены ранее.
Совсем недавно другой ингибитор пути hedgehog, сонидегиб, был изучен в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследовании II фазы (BOLT) [84]. В этом исследовании проводилось сравнение двух разных доз сонидегиба (200 мг или 800 мг перорально ежедневно) с применением объективного ответа в качестве первичной конечной точки. У 20 пациентов из 55 (36%), получавших сонидегиб в дозе 200 мг, и у 39 пациентов из 116 (34%), получавших сонидегиб в дозе 800 мг, был получен объективный ответ. По сравнению с дозой 800 мг переносимость дозы 200 мг была лучше, при этом исследуемую терапию в каждой из групп терапии прекратили 36% и 22% пациентов соответственно. В этом исследовании были отмечены только типичные нежелательные явления, характерные для ингибиторов пути sonic-hedgehog. Эти результаты привели к тому, что FDA и EMA лицензировали сонидегиб в дозе 200 мг в день в качестве средства для лечения пациентов с местнораспространенным и метастатическим базальноклеточным раком. С точки зрения скорости ответа и переносимости четких различий между висмодегибом и сонидегибом нет.
Хотя ингибиторы пути hedgehog приводят к ответам примерно у 60% пациентов с неоперабельным базальноклеточным раком и множественным базальноклеточным раком в рамках синдрома базальноклеточного рака, в том числе приблизительно 30% полных ответов, многие пациенты прекращают лечение, несмотря на продолжающийся ответ, из-за проявлений токсичности, в основном из-за усталости, дисгевзии и мышечных спазмов. Поскольку химиотерапия на основе препаратов платины и ингибиторов EGFR только изредка применяется для лечения базальноклеточного рака и не обеспечивает длительный эффект, сохраняется критическая потребность в разработке новых подходов терапии базальноклеточного рака.
Обоснованием для использования антител к PD-1 при базальноклеточном раке является известное высокое количество мутаций и четкая генетическая UV-сигнатура [85]. Недавно были опубликованы сообщения об успешном лечении распространенного базальноклеточного рака антителами к PD-1 [79,81]. В ходе продолжающегося исследования I фазы REGN2810 у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями (NCT02383212) была открыта расширенная группа терапии для больных базальноклеточным раком с прогрессированием или непереносимостью терапии ингибитором пути hedgehog.
Карцинома Меркеля
У пациентов с карциномой Меркеля часто выявляются местные, регионарные и удаленные метастазы. У пациентов, которые не являются хорошими кандидатами на хирургическое лечение или лучевую терапию, системная химиотерапия обычно проводится с учетом биологического сходства рака из клеток Меркеля и мелкоклеточного рака легкого в отношении агрессивности и частого (более 50% ответов), но краткосрочного (в среднем менее 6 месяцев) ответа на химиотерапию препаратами на основе платины с лучевой терапией или без таковой. Старший возраст и сопутствующие заболевания, имеющиеся у многих пациентов с распространенной карциномой Меркеля, ограничивают их способность переносить химиотерапию.
В ходе двух исследований, данные по которым были опубликованы в 2016 году, была показана эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек у пациентов с распространенной и метастатической карциномой Меркеля. Авелумаб, моноклональное антитело к PD-L1, был изучен в исследовании II фазы у больных, рефрактерных к химиотерапии. В исследовании было установлено, что частота ответа у 88 пациентов составила 31,8%, при этом у восьми пациентов были полные ответы, а у 20 пациентов – частичные. Интересно, что на момент проведения анализа ответы продолжались у 82% пациентов (медиана наблюдения составила 10,4 месяца) [86]. В ходе еще одного исследования II фазы проводилось изучение пембролизумаба (антитело к PD-1) у пациентов, не получавших ранее лечения. Ответ был отмечен у 56% пациентов из 25 пригодных для оценки и включал четыре полных ответа. При медиане наблюдения, составившей 33 недели, рецидив был отмечен только у двух пациентов с ответом из 14. Интересно, что ответы не зависели от наличия полиомавируса клеток Меркеля в опухоли [87].
Эти обнадеживающие данные привели к недавнему принятию имеющихся антител к PD-1 пембролизумаба и ниволумаба (еще не изученных при раке из клеток Меркеля) в качестве нового стандарта терапии при распространенном раке клеток Меркеля [88,89]. Весьма вероятно, что эти антитела к PD-1 (пембролизумаб) / PD-L1 (авелумаб) станут новой основой для разработки еще более мощных схем иммунотерапии, которые могут включать лучевую терапию и применяться в рамках адъювантной терапии этого агрессивного, но высокоиммуногенного рака.
Биологическая и клиническая неоднородность злокачественных новообразований кожи и внекожных меланом предоставляет ряд уникальных возможностей и нерешенных проблем для доклинических и клинических исследователей. Разные ответы на разные варианты молекулярно-таргетной и иммуномодулирующей терапии дают возможность оценить биомаркеры чувствительности и механизмы первичной и вторичной устойчивости. Редкость некоторых из этих злокачественных новообразований, особенно распространенных, является проблемой, которую исследователи могут преодолеть с растущим пониманием этих заболеваний и расширяя сотрудничество друг с другом. Как описано выше, в нашем понимании биологии и лечения пациентов с распространенными внекожными меланомами и немеланомными злокачественными новообразованиями кожи достигнуты важные успехи, которые приведут к улучшению результатов лечения таких пациентов.
Литература:
Узнать больше о лечении меланомы можно на
конференции RUSSCO «Меланома»
(9 февраля 2018, Согласие HALL, Москва)