19.12.2017
16 ноября 2017 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило сунитиниб малат (Сутент) в адъювантной терапии больных почечно-клеточным раком (ПКР) после выполнения нефрэктомии.
Принятое решение было основано на результатах рандомизированного двойного слепого исследования 3 фазы S-TRAC, в котором авторы оценили эффективность и безопасность терапии сунитинибом у больных ПКР, имеющих высокий риск рецидива заболевания после выполненной нефрэктомии (T3, T4, T любое N1-2).
В исследовании приняли участие 615 больных. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала сунитиниб (50 мг в день), а вторая – плацебо. Терапия продолжалась в течение 1 года (4 недели приема препарата с последующим перерывом в 2 недели) или до рецидива заболевания, появления признаков непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ). Помимо этого оценивали общую выживаемость (ОВ) и профиль безопасности препарата.
По результатам данного исследования медиана БРВ составила 6,8 лет (95% ДИ 5,8 – не достигнут) в группе сунитиниба и 5,6 лет (95% ДИ 3,8-6,6) в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59-0,98; p=0,03). На момент среза данных (16 ноября 2017 г.) медиана ОВ не созрела. В связи с развитием нежелательных явлений редукция дозы препарата была выполнена у 34,3% больных, находившихся на терапии сунитинибом, и 2% больных, получавших плацебо. Перерывы в лечении были у 46,4% и 13,2% пациентов соответственно; лечение прекращено у 28,1% и 5,6% больных. Нежелательные явления 3-4 степени чаще встречались в группе больных, получавших сунитиниб (3 степень – у 48,4% больных, 4 степень – у 12,1% больных). Частота серьезных нежелательных явлений была приблизительно одинаковой между сравниваемыми группами (21,9% в группе сунитиниба и 17,1% в группе плацебо).
Таким образом, медиана БРВ у больных местно-распространенным светлоклеточным раком почки, имеющих высокий риск рецидива заболевания после выполненной нефрэктомии, была значительно выше в группе сунитиниба, чем плацебо.
Долгое время среди онкологов был спор: следует ли ждать результатов ОВ, чтобы сделать окончательный вывод. ОВ была вторичной конечной точкой в исследовании и не влияла на формирование статистической гипотезы. Кроме того, учитывая наличие по крайней мере трех эффективных линий терапии метастатического ПКР, трудно будет сделать вывод об истинном влиянии адъювантной терапии на ОВ. Например, что назначит хороший специалист пациенту, который получал плацебо в исследовании и имел прогрессирование в дальнейшем? Согласно всем рекомендациям этот пациент в первой линии получит тот же сунитиниб, который в конечном счете повлияет на ОВ. А вот что назначить пациенту в первой линии, который в адъювантной терапии получил сунитиниб? Следовательно, оценка продолжительности жизни в исследовании S-TRAC представляется интересной, но не определяющей выводы об эффективности адъювантной терапии.
Более значимым параметром, несомненно, является БРВ. Мы должны признать, что речь идет о пациентах, которые имеют высокий риск и, скорее всего, имеют большой шанс оказаться с метастатической болезнью в будущем, что подтверждают результаты в группе плацебо. Назначение сунитиниба «откладывает» прогрессирование по меньшей мере на 1,2 года у тех больных, у которых оно происходит. Эффективность терапии первой линии метастатического ПКР составляет около года. В целом, адъювантная терапия и первая линия дают суммарно 2 дополнительных года без прогрессирования. Такие результаты трудно было представить в недавнем прошлом.
Если рассуждать о токсичности сунитиниба в адъювантном режиме, то она сопоставима с ранее полученными результатами в исследовании ASSURE (сунитиниб и сорафениб в адъювантном режиме) и существенно ниже, чем токсичность пазопаниба в исследовании PROTECT. Удивительными представляются данные по токсичности плацебо: 21,7% больных, получающих плацебо в исследовании S-TRAC, имели токсичность 3 степени и выше, а 5 пациентов имели смерть, которую врачи в центрах связали с токсичностью лечения (плацебо). Наверное, это можно объяснить «эффектом плацебо» и не совсем верной трактовкой симптомов у пациентов. Нельзя исключить, что при оценке побочных эффектов сунитиниба такие ошибки также могли быть.
В анализе, представленном на ASCO [2], проф. Escudier с соавторами предприняли попытку предугадать риск развития рецидива в группах сунитиниба и в группе плацебо, используя ранее разработанную панель из 16 генов. Данная модель включает гены, ассоциированные с лучшим исходом (например, CX3CL1, NOS3), и гены, ассоциированные с худшим исходом (например, EIF4EBP1). Анализ проводился в когорте пациентов со стадией III.
Разработанная генетическая панель обладала предиктивной значимостью в обеих группах. Относительный риск (HR) прогрессирования в группе плацебо составил 4,24 (P<0,001) для времени до прогрессирования и 3,75 (P<0,001) – для БРВ. В группе сунитиниба различия также были достоверными – 2,53 (P=0,008) и 2,31 (P=0,014) соответственно. К сожалению, различий между плацебо и сунитинибом получено не было (P=0,192 и P=0,219). Возможно, это было связано с небольшим числом пациентов с прогрессированием в группе сунитиниба и требуется дальнейшее изучение.
Уже во втором крупном исследовании модель из 16 генов помогла выявить пациентов, у которых риск будущего прогрессирования выше. Использование генетической панели для предугадывания рецидива после операции, несомненно, является новым и интересным подходом. Способность этой модели определить потенциальных бенифициаров адъювантной терапии представляется пока невысокой.
Адъювантная терапия сунитинибом теперь официально одобрена в США и будет проводиться больным ПКР с высоким риском рецидива после нефрэктомии.
Литература:
