29.08.2017
Почечно-клеточный рак (ПКР) наравне с меланомой традиционно считается одной из самых иммуногенных опухолей и является моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени [1-3]. Вторым направлением было изучение комбинаций цитокинов, колониестимулирующих факторов с вакцинами, что тоже не привело к значимому результату [4].
Спустя десятилетие иммунотерапия сделала новый виток: появились ингибиторы контрольных точек, блокирующие рецепторы-супрессоры или их лиганды на лимфоцитах и опухолевых клетках. Вместе с тем появились надежды на комбинации ингибиторов контрольных точек с таргетными препаратами и между собой. Тем не менее, первое одобрение получил препарат ниволумаб, использующийся в монотерапии у пациентов с метастатическим ПКР, которые ранее получали таргетную терапию.
Ниволумаб является моноклональным антителом, действующим против рецептора PD-1 на поверхности лимфоцитов. Блокируя рецептор PD-1, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.
Одобрение ниволумаба было основано на результатах рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором принял участие 821 пациент с метастатическим раком почки с прогрессированием заболевания после терапии 1-2 антиангиогенными препаратами [5]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг в/в 1 час каждые 2 недели), а вторая – эверолимус в дозе 10 мг внутрь ежедневно.
Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости. Помимо этого проводили оценку объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и безопасности применения препарата. (Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015).
По результатам данного исследования медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших ниволумаб, была впечатляющей и составила 25 мес. Частота объективных ответов была также удовлетворительной – 21,5%. В случае развития ответа на лечение медиана продолжительности ответа составила 23 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 мес.
При оценке профиля безопасности ниволумаба оказалось, что нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% пациентов, получавших ниволумаб. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах.
Следовательно, ниволумаб в монотерапии оказался эффективным с умеренной токсичностью. Результаты этого и других исследований послужили основанием для разработки комбинаций. Новые моноклональные антитела (авелумаб, пембролизумаб и атезолизумаб) начали изучаться в комбинации с таргетными препаратами и бевацизумабом. В сравнительном исследовании атезолизумаб с бевацизумабом не оказались лучше сунитиниба в общей когорте пациентов, но была отмечена положительная тенденция у больных с экспрессией PD-L1 [6]. Комбинации авелумаб+акситиниб [7] и пембролизумаб+пазопаниб [8] в исследованиях 1 и 1/2 фазы соответственно продемонстрировали как впечатляющую частоту ответов (более 55%), так и высокую токсичность, что даже ограничило дальнейшее изучение второй комбинации.
Логичной представляется оценка эффективности комбинаций ингибиторов контрольных точек, блокирующих различные рецепторы.
15 августа 2017 года фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb представила результаты клинического исследования 3 фазы CheckMate 214, в котором эффективность и безопасность ниволумаба, блокирующего рецептор PD-1, в комбинации с ипилимумабом, блокирующим другой супрессорный рецептор CTLA-4, сравнивались с сунитинибом [9]. В исследование включались пациенты с метастатическим ПКР, относящиеся к группам промежуточного и неблагоприятного прогноза и ранее не получавшие лечение по поводу распространенного процесса.
Прежде чем прокомментировать результаты, хочется отметить, что цитокины, ни в монорежиме, ни даже в комбинации с бевацизумабом, ни в одном исследовании не показали удовлетворительную эффективность в группе больных с неблагоприятным прогнозом [10,11]. Априори считалось, что назначать иммунотерапию при плохом прогнозе – бессмысленно. Даже в регистрационном исследовании CheckMate 025 только 16% больных с плохим прогнозом получили ниволумаб в монотерапии. Тем интереснее оказалось исследование CheckMate 214, в котором исследователи смело решили изучать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза.
Лечение в группе комбинированной терапии проводилось по следующей схеме: ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб
Основными критериями эффективности были показатели выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективных ответов. Помимо этого оценивался профиль безопасности проводимого лечения.
В соответствии с полученными результатами частота ответов составила 41,6% при комбинации препаратов и 26,5% – в группе монотерапии сунитинибом. Медиана длительности ответа не была достигнута в группе комбинированной терапии и составила 18.2 мес. в группе сунитиниба. Несмотря на то, что в первой группе было выявлено преимущество в выживаемости без прогрессирования, оно не достигло статистической значимости (HR=0,82; 95% ДИ 0,64-1,05). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,5 мес. в группе ниволумаба и ипилимумаба (95% ДИ 8,71-15,51) и 8,38 мес. в группе сунитиниба (95% ДИ 7,03-10,81). Результаты по общей выживаемости окажутся решающими и будут представлены позднее. Профиль безопасности проводимого лечения соответствовал ранее известным данным. Авторы сделали предварительный вывод об удовлетворительной эффективности комбинации ниволумаба и ипилимумаба, основываясь на частоте длительных объективных ответов.
Это второе исследование, в котором предполагается удовлетворительная эффективность комбинации двух ингибиторов контрольных точек у больных метастатическим ПКР. Ранее в исследовании 1 фазы также изучалась эффективность ниволумаба и ипилимумаба в нескольких когортах [12]. Частота объективных ответов составила 40,4%, 2-летняя общая выживаемость превысила 65%.
Таким образом, изучение комбинаций новых иммунных препаратов у больных метастатическим ПКР представляется интересным и целесообразным. Возможно, совсем скоро новые комбинации появятся в ежедневной практике онколога. Сравнение комбинации ниволумаба и ипилимумаба с только ниволумабом доказало бы превосходство комбинированного подхода над монотерапией.
Литература: