Новости онкологии

05.12.2016

Геномные тесты повышают точность прогнозирования у больных операбельным раком молочной железы для определения оптимальной адъювантной терапии

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Сегодня для успешного лечения больных раком молочной железы мы используем на предоперационном этапе или адъювантное назначение химиотерапии/гормонотерапии, моноклональных антител к HER2, или их комбинацию. Наши решения базируются на оценке характеристик самой опухоли (ее размеры и степень дифференцировки, наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах, рецепторов эстрогенов или прогестерона и HER2) и больной (возраст, менструальный статус и общее состояние). Существуют компьютерные программы, например, Adjuvant! Online или PREDICT Plus, которые помогают нам на основании вышеперечисленных факторов принять правильное решение. Однако все это не принимает во внимание индивидуальные биологические характеристики опухоли у каждой конкретной больной. Следствием этого может быть неназначение или ненужное назначение химиотерапии, что в равной степени отрицательно скажется как на течении заболевания, так и на состоянии больной из-за токсичности проведенной терапии. Именно этим объясняются попытки разработать геномные тесты, которые бы позволили более точно определять прогноз заболевания и целесообразность назначения химиотерапии.

К таким тестам относится Oncotype Dx (Genomic Health Inc, CША), который анализирует экспрессию 21 гена, 6 их которых являются референтными, а 16 генов определяют пролиферативную активность опухоли, ее инвазию и рецепторный статус (рецепторы эстрогенов, прогестерона и HER2) [2]. На основании экспрессии этих генов определяется индивидуальный счет пациентки (от 1 до 100), который сможет отнести ее к группе низкого риска прогрессирования (менее 18), умеренного (18-26) и высокого (более 26). Было показано, что адъювантная химиотерапия эффективна в группе высокого риска и плохо работает в группе низкого риска [3,4]. Все эти данные были получены при ретроспективном анализе рандомизированных исследований по адъювантной терапии больных I-II стадий рака молочной железы с отсутствием метастазов в подмышечных лимфоузлах и подтверждены в проспективном исследовании ТAILORx. В это исследование включались больные в возрасте 18-75 лет с операбельным раком молочной железы и отсутствием метастазов в подмышечные лимфоузлы, размерами первичной опухоли от 1,1 см до 5 см при любой степени злокачественности или 0,6-1 см при умеренной или высокой степени злокачественности (grade 2-3), наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона и отсутствием рецептора HER2 в опухолевых клетках [5].

Всем больным выполнялся тест Oncotype Dx, после которого больных разделяли на группы низкого риска (счет 1-10), умеренного (11-25) и высокого (26 и более). Больные низкого риска получали только адъювантную гормонотерапию, умеренного риска – рандомизировались в группу адъювантной гормонотерапии только или в группу адъювантной гормонотерапии и химиотерапии, а больные высокого риска получали адъювантную гормонотерапию и химиотерапию. В New England Journal of Medicine были опубликованы результаты лечения больных низкого риска, включенных в исследование TAILORx. Основной задачей анализа этой группы была оценка способности теста Оncotype Dx определить группу больных с хорошим прогнозом, которым было бы достаточно проводить только адъювантную гормонотерапию.

В исследование TAILORx включили 10273 больных, из которых после проведения теста Oncotype Dx 1629 (15,9%) были отнесены к группе низкого риска, 6907 (67,3%) – к группе умеренного риска и 1736 (16,9%) – к группе высокого риска. Больные в группе низкого риска получали адъювантно ингибиторы ароматазы (59%), тамоксифен (34%), чередование тамоксифена и ингибиторов ароматазы (1%), выключение функции яичников (3%) и другие виды гормонотерапии (3%).

В группе хорошего риска за 5 лет наблюдения отмечено 88 событий (рецидив – 8, отдаленные метастазы – 10, контралатеральный рак молочной железы – 15, другие злокачественные опухоли – 43, смерть от причин, не связанных с опухолью, – 12) и 30 больных умерло от злокачественных опухолей. 5-летняя безрецидивная выживаемость от рака молочной железы составила 98,7%, 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов рака молочной железы – 99,3%, 5-летняя общая выживаемость – 98%. Данные результаты убедительно свидетельствуют о способности теста Oncotype Dx аккуратно выявлять группу больных раком молочной железы с низким риском прогрессирования, у которых мы можем отказаться от проведения адъювантной химиотерапии и назначить только адъювантную гормонотерапию [6].

Еще одним геномным тестом является тест MammaPrint, в основе которого лежит определение активности 70 генов. Данный тест позволяет разделить больных операбельным раком молочной железы на хороший и плохой прогноз на основании риска развития отдаленного метастазирования при наблюдении 5 и 10 лет [5]. Данный тест был использован в крупном рандомизированном исследовании MINDACT для определения показаний к назначению адъювантной химиотерапии. Частичные результаты данного исследования были опубликованы в августовском номере New England Journal of Medicine [6].

В данное исследование включались больные раком молочной железы после оперативного лечения с наличием T1-3, NO или N1 (не более 3 пораженных лимфоузлов). Всем больным определялся прогноз заболевания по клиническим факторам с разделением на группу низкого и высокого риска с помощью программы Adjuvant! Online. Всем больным был выполнен геномный тест MammaPrint для определения риска прогрессирования. Низким риском считалось 10-летняя выживаемость без отдаленных метастазов 88% и выше для больных с положительными рецепторами стероидных гормонов и 92% и более для больных с отрицательными рецепторами. Больным с низким риском прогрессирования по клинической оценке и геномному тесту не назначали адъювантную химиотерапию, в то время как больным с высоким риском в обязательном порядке проводили химиотерапию. Больных с разночтением по данным Adjuvant! Online и MammaPrint (высокий риск по данным клиники и низкий геномный или наоборот) рандомизировали в группу химиотерапии или в группу без нее. Основным критерием эффективности была 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов. Вторичными точками были пропорция больных, получивших химиотерапию согласно высокому риску по клиническим данным или геномному анализу, безрецидивная выживаемость и общая выживаемость.

В промежутке 2007-2011 гг. 11288 больных были скринированы и 6693 из них были включены в исследование. Больные были разделены на 4 группы: низкий риск согласно клиническим факторам и геномному анализу – 2745 (41%) больных, низкий клинический риск и высокий геномный риск – 592 (8,8%) больные, высокий клинический и низкий геномный – 1550 (23,2%) больных и высокий риск согласно клиническим факторам и геномному анализу – 1806 (27%) больных. Медиана возраста пациенток составила 55 лет, у 79% отсутствовали метастазы в региональные лимфоузлы, у 88,4% определялись рецепторы эстрогенов и прогестерона в опухоли и у 9,5% были HER2-позитивные опухоли.

При медиане наблюдения 5 лет 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов в группе больных высокого клинического риска и низкого риска при геномном анализе, которые не получали адъювантную химиотерапию, составила 94,7% (95% доверительный интервал 92,5-96,2%). Таким образом, была подтверждена гипотеза, что при расхождении данных клинических факторов риска и геномного анализа хороший риск при геномном анализе предсказывает низкий риск отдаленного прогрессирования (более 92% согласно статистической гипотезе). Больные с высоким риском по клиническим факторам и низким при геномном анализе, которые получили адъювантную химиотерапия, демонстрировали 5-летнюю выживаемость без отдаленных метастазов 95,9%. Следовательно, проведение адъювантной химиотерапии улучшило 5-летняю выживаемость без отдаленных метастазов на 1,2%, что было статистически недостоверно (p=0,27).

Среди больных с низким риском по данным клинических факторов и высоким риском при геномном анализе проведение адъювантной химиотерапии обеспечило 5-летнюю выживаемость без отдаленных метастазов у 95,8% в сравнении с 95,0% без химиотерапии, разница была статистически недостоверна (p=0,66). Очевидно, что у больных с низким риском по клиническим данным нет необходимости определения геномного риска и проведения адъювантной химиотерапии.

В исследовании MINDACТ подтверждена важная роль геномного анализа у больных операбельным раком молочной железы с высоким риском прогрессирования по клиническим данным. Геномный тест MammaPrint позволяет выделить группу низкого геномного риска, у которой можно отказаться от проведения адъювантной химиотерапии за счет незначительного и недостоверного (1,5%) снижения 5-летней выживаемости без отдаленных метастазов. Среди тех, у кого имелся высокий клинический риск и низкий геномный риск прогрессирования, 48% больных имели метастазы в региональные лимфоузлы, 93% – степень дифференцировки 2-3 и 34% – были моложе 50 лет. Все эти клинические факторы являются показанием к проведению адъювантной химиотерапии. Среди больных с высоким клиническим риском и наличием единственного метастаза или 2-3 метастазов в региональные лимфоузлы частота низкого геномного риска встречалась в 63% и 56% случаев соответственно. У больных с низким риском прогрессирования по данным клиники и геномного теста 5-летняя выживаемость без отдаленных метастазов составила 97,6%, при высоком риске по данным обоих методов – 90,6%, в то время как при расхождении данных методов – 95%.

Для большой группы больных операбельным раком молочной железы с высоким риском прогрессирования по данным клинических факторов проведение геномного теста MammaPrint дает дополнительную важную прогностическую информацию для принятия решения о проведении адъювантной химиотерапии. Показано, что у больных с низким риском прогрессирования по данным геномного теста можно отказаться от проведения адъювантной химиотерапии за счет статистически недостоверной потери 1,5% 5-летней выживаемости без отдаленных метастазов. Продолжается наблюдение за больными для оценки 10-летней общей и безрецидивной выживаемости.

Таким образом, проведенные исследования с существующими геномными тестами убедительно свидетельствуют о более важной роли биологических свойств опухоли по сравнению со стадией при определении прогноза заболевания и выборе адъювантной системной терапии у больных операбельным раком молочной железы. Оба геномных теста эффективно определяют группу больных с низким риском прогрессирования, которые не выигрывают от проведения химиотерапии и нуждаются только в адъювантной гормонотерапии. Это позволяет существенно сократить число больных (до 50% в исследовании MINDACT), которым будет проводиться дорогостоящая и токсичная химиотерапия, что делает экономически выгодным выполнение данных тестов.

Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия, адъювантная химиотерапия, геномный тест, Oncotype Dx, MammaPrint.

Литература:

  1. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2817-26.
  2. Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptorpositive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3726-34.
  3. Albain KS, Barlow WE, Shak S, et al. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2010; 11: 55-65.
  4. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2005-14.
  5. Van de Vijver MJ, He YD, van’t Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1999-2009.
  6. Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene signatureas an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 717-29.