23.06.2016
На состоявшемся очередном конгрессе ASCO в Чикаго были доложены результаты нескольких интересных исследований, посвященных раку молочной железы. Я позволил себе коротко рассказать о наиболее интересных исследованиях, посвященных гормональному лечению.
Известна высокая эффективность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. До недавнего времени длительность приема гормональных средств с адъювантной целью составляло 5 лет. Вместе с тем, для люминальных раков характерно позднее прогрессирование заболевания, частота которого сохраняется на постоянном уровне в течение длительного времени после окончания адъювантной терапии. В связи с этим возникло предложение увеличить продолжительность приема гормональных средств с адъювантной целью. Два исследования ATTOM и ATLAS доказали, что продление приема тамоксифена с 5 до 10 лет снижает риск смерти от рака молочной железы на 25% [1, 2]. В исследовании MA.17 было показано, что добавление летрозола в течение 5 лет после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном достоверно улучшает отдаленные результаты лечения постменопаузальных больных [3]. Но оставалось неизвестным, нужно ли увеличение продолжительности приема ингибиторов ароматазы с 5 до 10 лет адъювантно. Для этого в исследовании MA.17R больным раком молочной железы в постменопаузе назначали ингибитор ароматазы летрозол в дозе 2,5 мг ежедневно в течение 5 лет после ранее 5 лет приема ингибиторов ароматазы [4]. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость. В исследование было включено 1918 больных ранними стадиями рака молочной железы после 5 лет гормонотерапии, которые получали либо летрозол, либо плацебо. При медиане наблюдения 75 мес. отмечено прогрессирование заболевания у 67 больных в группе летрозола (из них у 42 – появление отдаленных метастазов) и у 98 (53 – отдаленное метастазирование) – в группе плацебо. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составил 95% и 91% соответственно (HR=O,66, p=0,01). Показатель 5-летней общей выживаемости составил 93% и 94% в группе летрозола и плацебо соответственно. Ежегодная частота возникновения контралатерального рака молочной железы снизилась с 0,49% в группе плацебо до 0,21% в группе летрозола (р=0,007). Увеличение приема летрозола сопровождалось достоверным увеличением частоты возникновения остеопороза и обусловленных им переломов, но не влияло на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии с 5 до 10 лет с помощью добавления летрозола достоверно уменьшило частоту прогрессирования заболевания. Это уменьшение было достигнуто в основном за счет уменьшения частоты возникновения контралатерального рака и, в меньшей степени, за счет отдаленного метастазирования, следствием чего стало отсутствие выигрыша в общей выживаемости. Следует признать, что увеличение приема летрозола дает лишь очень небольшой выигрыш в снижении частоты позднего прогрессирования и вряд ли может быть рекомендовано всем больным.
Но если не всем, то кому? На этот вопрос можно ответить, только оценив частоту прогрессирования после 5 лет эндокринной адъювантной терапии у больных раком молочной железы в зависимости от различных прогностических признаков. Оксфордская группа по изучению раннего рака молочной железы (EBCTGCG) представила анализ частоты прогрессирования рака молочной железы 46000 больных, получавших 5 лет только адъювантную гормонотерапию [5]. Примерно две трети больных получали тамоксифен, остальные – ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии. Оказалось, что даже в случае T1N0 прогрессирование заболевания в виде появления отдаленных метастазов (а именно они являются основной причиной смерти) в сроки 5-20 лет от постановки диагноза диагностируется у 14%. Интересно, что частота возникновения прогрессирования будет постоянной на протяжении всех 15 лет наблюдения и колеблется от 1,4% в сроки 6-10 лет до 1,8% в сроки 16-20 лет. При увеличении размеров первичной опухоли (T2) и наличии/числа метастазов в подмышечных лимфоузлах риск прогрессирования многократно увеличивается (табл. 1).
Таблица 1. Зависимость частоты отдаленного метастазирования в сроки 6-20 лет
у больных раком молочной железы после 5 лет адъювантной гормонотерапии.
| Стадия и частота отдаленного метастазирования | |||
|---|---|---|---|
| T1No | 14% | T2N0 | 21% |
| T1N1-3 | 23% | T2N1-3 | 29% |
| T1N4-9 | 41% | T2N4-9 | 47% |
На частоту метастазирования существенное влияние оказывает степень дифференцировки опухоли, она увеличивается при низкой степени злокачественности с 11% до 20% при высокой у больных с T1N0. Таким образом, принимая во внимание скромные возможности продленной гормонотерапии влиять на развитие отдаленных метастазов, увеличение приема ингибиторов ароматазы с 5 до 10 лет целесообразно рекомендовать больным с высоким риском прогрессирования. Мое субъективное мнение, что риск прогрессирования 30% и более может считаться высоким, и я бы рекомендовал дополнительные 5 лет ингибиторов ароматазы больным со стадиями T2N1-3, T1-2N4-9. Особенно настойчивым я был бы в случае наличия высокой степени злокачественности опухоли. Рекомендацию увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы я бы ограничил возрастом до 70 лет, а для больных старшего возраста я бы принимал решения на индивидуальной основе. Дальнейшее улучшение результатов адъювантной гормонотерапии следует ожидать от лучшего прогнозирования течения заболевания (например, при использовании геномного анализа) и использования новых препаратов. В исследованиях у метастатических больных большую эффективность продемонстрировала комбинация летрозола и эверолимуса. В настоящее время эта комбинация изучается в качестве адъювантной терапии в рандомизированном исследовании. Перспективной представляется оценка эффективности добавления палбоциклиба к гормональным препаратам при проведении адъювантной терапии.
На ASCO этого года были доложены результаты другого рандомизированного исследования, в котором оценивалась целесообразность добавления палбоциклиба к летрозолу у метастатических больных гормонозависимым раком молочной железы в постменопаузе [6]. Палбоциклиб ингибирует активность циклин-зависимых киназ – ферментов, которые участвуют в клеточном цикле. Эти киназы заставляют опухолевую клетку выходить из «спящего» состояния G0 в синтетическую фазу, а затем в митотическую фазу клеточного цикла, которая заканчивается делением. Подавление активности циклин-зависимых киназ приводит к значительному сокращению пролиферативной активности опухоли. В исследование включались больные раком молочной железы в постменопаузе с наличием рецепторов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухоли, отсутствием экспрессии HER-2, ранее не получавшие лечения по поводу метастатической болезни. Они были в соотношении 2:1 рандомизированы в группу летрозола 2,5 мг ежедневно постоянно и палбоциклиба 125 мг ежедневно внутрь 3 недели приема одна неделя перерыва, либо в группу летрозола только. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. В исследование было включено 666 больных, из которых почти половина имела висцеральные метастазы, 56% ранее получали адъювантную гормонотерапию, из них у 40% интервал между прекращением лечения и прогрессированием составил менее 12 мес.
При медиане наблюдения 23 мес. медиана времени до прогрессирования составила 24,8 и 14,5 мес. в группе летрозола-палпоциклиба и летрозола только соответственно (HR=0,58, p<0,000001). При проведении подгруппового анализа во всех подгруппах отмечалось достоверное преимущество комбинации перед летрозолом. Частота объективного эффекта была достоверно выше в группе комбинации в сравнении с группой летрозола: 42% и 35% соответственно. Комбинация обладала большей токсичностью, что потребовало прерывания приема и снижение дозы палбоциклиба у 70% и 36% больных соответственно. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 76% в группе комбинации и 24% в группе летрозола. Наиболее часто в группе комбинации наблюдали следующую токсичность 3-4 степени: нейтропения (66%), анемия (6%), слабость (2%), другие осложнения встречались с частотой менее 1%. Лечение было прекращено по причине серьезной токсичности у 9,7% больных в группе комбинации и 5,9% в группе летрозола только.
Авторы сделали вывод, что добавление палбоциклиба к летрозолу достоверно увеличивает медиану продолжительности времени до прогрессирования на 10,3 мес. Выигрыш в улучшении результатов лечения наблюдается во всех подгруппах. Основным проявлением токсичности палбоциклиба является гематологическая, другие побочные эффекты – редки. Авторы замечают, что исследование PALOMA-2 демонстрирует наибольшее увеличение медианы времени до прогрессирования у постменопаузальных больных метастатическим гормонозависимым раком молочной железы, достигнутое в рамках рандомизированных исследований. Палбоциклиб должен быть рекомендован для совместного применения с ингибиторами ароматазы в качестве первой линии гормонотерапии у больных в постменопаузе.
Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, адъювантная терапия, ингибиторы ароматазы, тамоксифен, летрозол, циклин-зависимые киназы, палбоциклиб.
Литература:
