RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

22.03.2016

Результаты применения ингибиторов тирозинкиназы рецепторов семейства эпидермального фактора роста у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Тюляндин Сергей Алексеевич
Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

Результаты двух клинических исследований по изучению роли ингибиторов тирозинкиназы рецепторов семейства EGFR у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 были опубликованы в мартовском номере Lancet Oncology. Основанием для подобных исследований служит пример лапатиниба, который блокирует тирозинкиназу рецептора HER2 и в рандомизированных исследованиях совместно с капецитабином показал свою эффективность у больных с метастатическим процессом, которые прогрессировали на фоне трастузумаба [1]. Появление на рынке препарата афатиниб, который способен необратимо блокировать тирозинкиназу сразу нескольких рецепторов семейства EGFR (HER1, HER2, HER4), сделало его перспективным кандидатом для проверки эффективности у больных с резистентностью к трастузумабу. Тем более что в исследованиях II фазы монотерапия афатинибом продемонстрировала наличие противоопухолевой активности у больных с метастатической болезнью с прогрессированием на фоне трастузумаба [2].

Исследование Lux-Breast 1 тестировало гипотезу, что более широкое ингибирование рецепторов семейства EGFR афатинибом у больных с резвившейся резистентностью к трастузумабу будет более эффективным, чем ингибирование одного рецептора продолжением введения трастузумаба. В исследование включались больные с метастатическим раком молочной железы и наличием гиперэкспресии HER2, которые прогрессировали на фоне адъювантного назначения трастузумаба или первой линии химиотерапии с включением трастузумаба [3]. Больные рандомизировались в соотношении 2 к 1 в группу, которая получала либо винорельбин 25 мг/м2 еженедельно и афатиниб 40 мг в день внутрь, либо винорельбин с еженедельным введением трастузумаба в начальной дозе 4 мг/кг, а затем 2 мг/кг. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. Предполагалось, что назначение афатиниба увеличит медиану времени до прогрессирования с 7 месяцев в группе трастузумаба до 9,5 мес. После включения 508 больных (339 в группу афатиниба и 169 в группу трастузумаба) исследование было прекращено независимым наблюдательным комитетом в связи с отсутствием данных о лучших результатах лечения в группе афатиниба. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. и 5,6 мес. в группе афатиниба и трастузумаба соответственно (HR=1,10, p=0,46). Частота объективного эффекта составила 47% и 46% соответственно. Ни в одной из подгрупп не было достоверного улучшения результатов лечения в группе афатиниба в сравнении с трастузумабом. Медиана общей продолжительности жизни в момент выполнения первичного анализа при медиане наблюдения 11,4 мес. составила 19,6 и 28,6 мес. соответственно (HR=1,76, p=0,0036).

Наиболее частыми побочными эффектами в группе афатиниба были диарея, нейтропения и кожная сыпь, в группе трастузумаба – нейтропения и анемия. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были нейтропения (56% в группе афатиниба и 60% в группе трастузумаба) и диарея (18% и 0%). Из 337 больных, получавших лечение афатинибом, доза последнего была снижена до 30 мг у 189 (57%) больных и до 20 мг – еще у 60 (18%). Лечение по причине токсичности было прекращено у 52 (15%) больных в группе афатиниба и у 12 (7%) в группе трастузумаба. Смерть на фоне лечения отмечена у 18 (5%) больных в группе афатиниба и у 5 (3%) в группе трастузумаба.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют преимущество продолжения лечения трастузумабом по сравнению с переходом на афатиниб. Почему афатиниб, который способен необратимо блокировать тирозинкиназы нескольких рецепторов семейства EGFR, проиграл трастузумабу? Причем проигрыш произошел в популяции больных, которые демонстрировали прогрессию на трастузумабе. Можно предположить, что механизм действия моноклонального антитела в меньшей степени (во всяком случае, у больных с резистентностью) реализуется через блокаду рецептора, а в большей – через способность трастузумаба активировать клеточный противоопухолевый иммунитет. Этого свойства лишен афатиниб.

Тем удивительней выглядят результаты другого рандомизированного исследования, в котором другой необратимый ингибитор тирозинкиназ семейства EGFR (HER1, HER2, HER4) нератиниб продемонстрировал свою клиническую эффективность. Ранее в исследовании 2 фазы у больных с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы с прогрессированием болезни после антрациклинов, таксанов и трастузумаба частота объективного эффекта при назначении нератиниба составила 32% [4]. Это послужило основанием для изучения эффективности нератиниба при проведении адъювантной терапии в исследовании ExteNet. С этой целью больным раком молочной железы I-III стадий с гиперэкспрессией HER2 после окончания введения трастузумаба адъювантно назначали нератиниб в дозе 240 мг внутрь или плацебо ежедневно в течение года [5]. Интервал между окончанием введения трастузумаба и датой рандомизации не превышал 2 лет. Стратификация осуществлялась по следующим параметрам: гормональный статус (позитивный vs негативный), наличие метастазов в подмышечные лимфоузлы (0-3 vs 4 и более), сочетание назначения адъювантной химиотерапии и трастузумаба (последовательное vs одновременное). Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость через 2 года после рандомизации. Предполагалось доказать 30% (HR=0,7) снижение риска прогрессирования в группе нератиниба в сравнении с плацебо. Планировалось включение 3850 больных, но исследование было прекращено после включения 2842 пациенток и при медиане наблюдения 2 года, так как достигло намеченной цели.

Среди включенных больных у 43% в опухоли отсутствовали рецепторы эстрогенов и прогестерона, T1-2 стадия была у 71%, 4 и более метастазов в подмышечные лимфоузлы – у 30% пациенток. Адъювантная химиотерапия таксанами и/или антрациклинами была проведена 99% больных, 93% больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли получали гормонотерапию адъювантно, медиана интервала между окончанием введения трастузумаба и датой рандомизации составила 4,5 (1,5-10,8) мес. При медиане наблюдения 2 года прогрессирование заболевания отмечено у 70 и 109 больных в группе нератиниба и плацебо соответственно (HR=0,67, p=0,0091). Показатели двухлетней с момента рандомизации безрецидивной выживаемости составили 93,9% и 91,6%. Исследователи не выявили разницу в частоте местного и отдаленного метастазирования в обеих группах, 2-летняя частота метастазов в головной мозг составила 0,91% и 1,25%. При подгрупповом анализе было обнаружено, что нератиниб демонстрирует большую эффективность по снижению риска прогрессирования у больных с положительными рецепторами (HR=0,51), чем с отрицательными (HR=0,93). Данные по общей продолжительности жизни не представлены в связи с коротким сроком наблюдения.

Наиболее частой токсичностью в группе нератиниба была диарея: у 33% и 40% больных была зафиксирована диарея 2 и 3 степени соответственно. Другие проявления токсичности 3-4 степени были отмечены менее чем у 4% и достоверно не отличались от токсичности в группе плацебо. Диарея была причиной редукции дозы нератиниба у 26% больных и прекращения лечения у 17%. Оценка качества жизни показала достоверное ее снижение в течение первого месяца в группе нератиниба в сравнении с плацебо с постепенным ее выравниванием с начальным уровнем.

Таким образом, дополнительный прием нератиниба в течение года после окончания адъювантной терапии трастузумабом достоверно уменьшает риск прогрессирования у больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Данный результат представляется неожиданным по нескольким причинам. Во-первых, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR не доказали свою эффективность в адъювантной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (лапатиниб), а сходный по механизму действия (необратимый ингибитор) и мишеням афатиниб в ранее представленном исследовании оказался малоэффективным у больных с резистентностью к трастузумабу. Во-вторых, в исследовании HERA было показано, что увеличение продолжительности лечения трастузумабом до двух лет не приводит к улучшению результатов лечения по сравнению с одногодичным введением. И в-третьих, ранее было показано, что ингибирование HER2 трастузумабом в равной степени эффективно у больных с отрицательными и положительными рецепторами, в то время как эффект нератиниба в основном реализовался у больных с положительными рецепторами, подавляющее большинство которых (93%) продолжали получать гормонотерапию. В связи с этим полученные данные исследования ExteNet не поддаются логическому объяснению. В качестве возможной гипотезы выдвигается предположение, что нератиниб способен не только ингибировать тирозинкиназы рецепторов семейства эпидермального фактора роста, но и в меньшей степени и другие белки с тирозинкиназным доменом, в частности, MAPK, MEK, FLT и FGFR. Возможно, что нарушение работы этих сигнальных путей ответственно за клинический выигрыш при назначении нератиниба. Позитивные результаты применения нератиниба сочетаются с серьезной токсичностью, обусловленной развитием диареи. В данном исследовании не было рекомендовано использование профилактического назначения лоперамида, которое способно уменьшать проявления диареи. Использование нератиниба невозможно рекомендовать без достижения эффективного контроля над диареей. В любом случае, перспективы нератиниба в качестве адъювантной терапии зависят от эффективности и токсичности препарата в проводящемся в настоящее время исследовании APHINITY по адъювантной терапии больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Ключевые слова: рак молочной железы, гиперэкспрессия HER2, афатиниб, нератиниб.

Литература:

  1. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2733-43.
  2. Lin NU, Winer EP, Wheatley D, et al. A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab. Breast Cancer Res. Treat. 2012; 133: 1057-65.
  3. Harbeck N, Huang C-S, Hurvitz S, et al. Afatinib plus vinorelbine versus trastuzumab plus vinorelbine in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who had progressed on one previous trastuzumab treatment (LUX-Breast 1): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; published online Jan 25.
  4. Martin M, Bonneterre J, Geyer CE Jr., et al. A phase two randomized trial of neratinib monotherapy versus lapatinib plus capecitabine combination therapy in patients with HER2+ advanced breast cancer. Eur. J. Cancer 2013; 49: 3763-72.
  5. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17: 367-77.