13.01.2016
Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) значительно улучшили результаты лечения больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в гене EGFR. Ингибиторы первого поколения, к которым относятся гефитиниб (Иресса компании AstraZeneca) и эрлотиниб (Тарцева компании Hoffmann-La Roche), увеличили время до прогрессирования с 4-5 месяцев при использовании химиотерапии до 9-12 месяцев. Препараты этой группы стали стандартной терапией первой линии для больных раком легкого с наличием активирующей мутации гена EGFR. Последовательное использование ингибиторов тирозинкиназы в первой линии и химиотерапии во второй позволило увеличить общую продолжительность жизни больных до 26-30 месяцев. Однако, несмотря на первоначальный выраженный противоопухолевый эффект, действие ингибиторов тирозинкиназы первого поколения является конечным, и в течение первых двух лет практически все больные демонстрируют прогрессирование заболевания.
Все это сделало актуальным разработку препаратов второго поколения, представителем которых является афатиниб (Геотриф компании Boehringer Ingelheim). Афатиниб, в отличие от препаратов первого поколения, является необратимым ингибитором мутированного рецептора EGFR. Другим отличием афатиниба является его способность блокировать необратимо не только EGFR, но и другого представителя этого семейства – HER2. Эти два важных отличия позволяли надеяться на улучшение результатов лечения афатинибом по сравнению с ингибиторами первого поколения у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена EGFR. Клинические исследования, проведенные с афатинибом, доказали его большую эффективность в первой линии по сравнению с химиотерапией у этой группы больных. Однако результаты прямого сравнения эффективности гефитиниба и афатиниба впервые были доложены на конгрессе ESMO Asia 2015, который проходил с 18 по 21 декабря в Сингапуре.
В исследование IIb фазы LUX-Lung 7 было включено 319 больных НМРЛ IIIB-IV стадий с наличием мутации Del19 или L858R гена EGFR, которые были рандомизированы в группу гефитиниба в дозе 250 мг внутрь ежедневно или афатиниба в дозе 40 мг внутрь ежедневно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Рандомизация производилась с учетом двух стратификационных факторов: тип мутации (Del19 или L858R) и наличие метастазов в головной мозг. Разрешалось производить редукцию дозы препаратов в случае возникновения токсичности. Основными критериями эффективности были медиана времени до прогрессирования (PFS), время до прекращения лечения (TTF) и общая продолжительность жизни. Вторичными критериями были частота объективного эффекта, медиана продолжительности эффекта, токсичность и качество жизни.
При медиане наблюдения 27 месяцев медиана PFS составила 11 и 10,9 мес. для афатиниба и гефитиниба соответственно. Однако после 11 месяцев наблюдения кривые времени до прогрессирования расходятся и при сроке 18 месяцев 27% больных в группе афатиниба и 15% в группе гефитиниба живы без признаков прогрессирования, при сроке 24 месяца – 18% и 8% соответственно. HR составил 0,73, а значение p=0,0165, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования на 27% при лечении афатинибом в сравнении с гефитинибом. Снижение риска прогрессирования отмечено во всех подгруппах больных. Кроме того, прием афатиниба в равной степени демонстрировал свое преимущество независимо от типа мутации гена EGFR: относительный риск прогрессирования был снижен на 24% при Del19 и на 29% при L858R. Частота объективного противоопухолевого эффекта составила 70% при назначении афатиниба и 56% при лечении гефитинибом (p=0,008), при этом медиана продолжительности ремиссии составила 10,1 и 8,4 мес. соответственно. Срок наблюдения в данном исследовании недостаточен для оценки общей выживаемости.
Частота серьезных побочных эффектов составила 44,4% и 37,1% в группе афатиниба и гефитиниба соответственно. При лечении афатинибом чаще наблюдали диарею 3 ст. (11,9% и 1,3%) и кожную сыпь 3 ст. (9,4% и 3,1%), в то время как при приеме гефитиниба отмечена гепатотоксичность 3 ст.: повышение АЛТ (7,5% и 0) и АСТ (2,5% и 0). Несмотря на серьезную токсичность, прекращение лечения по этой причине произведено у 6,3% больных в каждой группе.
Авторы делают вывод, что афатиниб в сравнении с гефитинибом в первой линии терапии достоверно уменьшает риск прогрессирования у больных метастатическим НМРЛ с наличием мутации гена EGFR. Этот эффект наблюдается независимо от того, какая наиболее распространенная мутация (Del19 или L858R) имеется у больного. Токсичность при использовании обоих препаратов предсказуема и управляема, о чем свидетельствует незначительное число больных, вынужденных прекратить лечение в связи с побочными эффектами.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация гена EGFR, афатиниб, гефитиниб.
Литература: