Новости онкологии

31.07.2015

Трастузумаб: поиск оптимальной продолжительности адъювантного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Публикация исследования греческой группы HORG по оценке эффективности адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев вновь оживили дискуссию об оптимальной продолжительности назначения трастузумаба [1]. Эта дискуссия остается актуальной для России, где по данным компании Hoffmann-La Roche количества проданного герцептина достаточно для лечения примерно 25% больных с амплификацией HER-2 от числа нуждающихся в препарате. Понятно, что уменьшение продолжительности лечения в два раза ровно на столько же увеличит число больных, получивших лечение. Другой причиной уменьшения продолжительности введения трастузумаба является его кардиотоксичность, частота которой увеличивается с увеличением продолжительности введения.

Исследование FinHER породило надежду, что короткий курс адъювантного назначения трастузумаба (в течение 9 недель) совместно с химиотерапией снижает относительный риск прогрессирования по сравнению с химиотерапией на 58% [2]. Это снижение примерно соответствует тому, что было получено в больших рандомизированных исследованиях по сравнению адъювантной химиотерапии только и в сочетании с трастузумабом в течение 12 месяцев. Например, в исследовании HERA зарегистрировано снижение относительного риска прогрессирования на 34% в группе адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 12 месяцев по сравнению с химиотерапией только [3].

Первым опубликованным рандомизированным исследованием по сравнению трастузумаба в течение 6 месяцев и 12 месяцев при проведении адъювантной химиотерапии было французское исследование PHARE [4]. В это исследование были включены 3380 больных с амплификацией HER-2, которые получали трастузумаб одновременно с химиотерапией или после ее окончания. Разрешались различные режимы химиотерапии (комбинация антрациклинов и таксанов, только антрациклин-содержащие и только таксан-содержащие, без таксанов и антрациклинов), но при условии не менее 4 курсов. Больные при рандомизации были стратифицированы по времени назначения трастузумаба (одновременно с химиотерапией, последовательно), содержанию рецепторов эстрогенов (положительные, отрицательные) и исследовательскому центру. Статистическая гипотеза основывалась на предположении, что 6 месяцев трастузумаба не хуже (non-inferior) 12 месяцев введения препарата. Для этого считалось приемлемым, если абсолютная разница в 2-летней безрецидивной выживаемости не превысит 2%. При медиане наблюдения 42,5 месяца 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 93,8% и 91,1% в группе 12 месяцев и 6 месяцев трастузумаба соответственно. Разница составила 2,7%, что не позволяет утверждать, что более короткое по срокам введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Авторы отметили увеличение частоты кардиотоксичности с 1,9% до 5,9% при увеличении продолжительности введения трастузумаба с 6 до 12 месяцев. Был проведен подгрупповой анализ, который выявил, что наибольший выигрыш от увеличения продолжительности введения получили больные при последовательном назначении химиотерапии и трастузумаба и размере первичной опухоли более 2 см. При одновременном назначении химиотерапии и трастузумаба более длительное его введение было эффективнее у больных с положительными рецепторами эстрогенов, у больных с отрицательными рецепторами разница между 6 и 12-месячным введением трастузумаба была минимальна.

В последующем был проведен дополнительный анализ исследования PHARE с целью сравнения эффективности короткого и стандартного введения трастузумаба в зависимости от прогноза больных [5]. В качестве критерия эффективности была выбрана 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов. Для этого был проведен однофакторный, а затем многофакторный анализ больных, включенных в исследование, и обнаружено, что наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах (N0, N1 и N2) и размер первичной опухоли (T1 и T2-3) достоверно влияют на показатели выживаемости без отдаленных метастазов. В зависимости от данных характеристик все больные были разделены на прогностические группы и в рамках каждой группы произведена оценка 3-летней выживаемости без отдаленных метастазов в зависимости от продолжительности введения трастузумаба. Было показано, что больные с I-IIA стадиями имеют хороший прогноз за счет низкой частоты развития отдаленных метастазов и практически одинаковые результаты, независимо от продолжительности введения трастузумаба. У больных с IIB-III стадиями отмечается существенное увеличение частоты отдаленного метастазирования и имеется тенденция лучших результатов при длительном назначении трастузумаба.

В греческое исследование была включена 481 больная, получавшая дозоуплотненную адъювантную химиотерапию (FEC700/75/700 мг/м2 4 цикла, затем доцетаксел 75 мг/м2 4 цикла каждые 2 недели с поддержкой Г-КСФ) с назначением трастузумаба одновременно с доцетакселом в течение 6 или 12 месяцев. Статистическая теория базировалась на предположении, что 6 месяцев введения трастузумаба не хуже 12 месяцев. Для подтверждения этого разница в абсолютных цифрах между показателем 3-летней безрецидивной выживаемости не должна превышать 8%, а величина относительного риска не должна превышать 1,53 (HR=1,53). При медиане наблюдения более 47 месяцев 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 95,7% и 93,3% в группах 12 и 6 месяцев трастузумаба соответственно (HR=1,57, p=0,137). В связи с выходом относительного риска развития прогрессирования за установленный показатель 1,53 не подтверждается гипотеза, что 6-месячное введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Общая выживаемость и частота кардиотоксичности не отличались в обеих группах. При подгрупповом анализе отмечено отсутствие выигрыша от назначения 12-месячного введения трастузумаба у больных с негативными рецепторами эстрогенов и почти достоверный выигрыш при положительных рецепторах.

Таким образом, уже второе исследование подтвердило, что стандартной продолжительностью трастузумаба при адъювантной терапии является его введение в течение 12 месяцев. Проходящие в настоящее время исследования PERSEPHONE, SHORT-HER, SOLD должны предоставить новые сведения об оптимальной продолжительности адъювантного лечения трастузумабом. Однако в нашей действительности врач часто стоит перед дилеммой – назначить трастузумаб одной больной в течение 12 месяцев или двум больным в течение 6 месяцев. Можно ли это сделать, не ухудшив результаты лечения? Анализ проведенных исследований показывает, что для получения наилучших результатов надо стремиться назначать одновременно химиотерапию и трастузумаб. Для этого подходят схемы с последовательным назначением антрациклин-содержащих комбинаций (например AC 60/600 мг/м2 каждые 3 недели 3-4 курса) с последующим назначением таксанов (паклитаксел 175 мг/м2 или доцетаксел 75-80 мг/м2 каждые 3 недели 3-4 курса). В этом случае трастузумаб назначают одновременно с таксанами с последующим продолжением. Для больных с I стадией уместно в качестве адъювантной терапии назначении паклитаксела еженедельно в дозе 80 мг/м2 в течение 12 недель с одновременным введением трастузумаба и его продолжением после окончания химиотерапии. При одновременно назначении химиотерапии и трастузумаба у больных с I-II стадиями возможно сокращение сроков введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев без потери эффективности терапии по данным исследования PHARE. У больных с отрицательными рецепторами независимо от стадии болезни возможно сокращение продолжительности трастузумаба, в то время как при положительных рецепторах такое сокращение приведет к ощутимому ухудшению результатов по данным исследований PHARE и группы HORG. Это имеет под собой следующее обоснование. Известно, что трастузумаб усиливает эффект как химиотерапии, так и гормонотерапии и обладает скромной противоопухолевой активностью при монотерапии. Поэтому у больных с отрицательными рецепторами наибольший выигрыш будет достигаться на этапе одновременного применения химиотерапии и трастузумаба, который занимает 4-6 месяцев в зависимости от режима химиотерапии, и дальнейшее продолжение монотерапии трастузумабом может обусловить минимальный выигрыш. У больных с положительными рецепторами эффект адъювантного лечения в равной степени зависит как от начальной химиотерапии, так и последующего длительного назначения гормонотерапии. Поскольку трастузумаб способен потенциировать противоопухолевый эффект обоих видов системной терапии, то его отмена на этапе гормонотерапии в интервале 6-12 месяцев может серьезным образом ухудшить результаты лечения. Это и было подтверждено при проведении подгрупповых анализах обоих исследований.

И еще. Сегодняшняя российская клиническая практика показывает, что в условиях ограниченного доступа к трастузумабу его чаще назначают больным с метастатическим процессом и реже в качестве адъювантной терапии. При лечении метастатических больных раком молочной железы добавление трастузумаба улучшает результаты химиотерапии гормонотерапии, увеличивает продолжительность жизни, но лишь единичные больные демонстрируют 3- и 5-летнюю продолжительность жизни. Трастузумаб на этапе адъювантной терапии демонстрирует гораздо большую эффективность, снижая риск развития рецидива на 35-50% по данным многочисленных рандомизированных исследований. Поэтому для улучшения результатов лечения и снижения смертности от рака молочной железы важно обеспечить трастузумабом всех больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 при проведении адъювантной терапии. В этом может помочь уменьшение продолжительности введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев у пациентов, для которых не было продемонстрировано существенной разницы в результатах при применении короткого и длинного курса лечения трастузумабом.

Какие же выводы можно сделать на основании опубликованных исследований?

  1. Стандартным остается назначение трастузумаба в течение 12 месяцев.
  2. Надо стремиться к одновременному назначению трастузумаба с адъювантной химиотерапией.
  3. При условии одновременного назначения адъювантной химиотерапии и трастузумаба в наименьшей степени от сокращения продолжительности лечения трастузумабом c 12 до 6 месяцев пострадают больные с ранними (I-IIА) стадиями и отрицательными рецепторами в опухоли.
  4. Сокращение продолжительности трастузумаба показано больным с изначально сниженной сократительной функцией миокарда или ее снижением на этапе совместного применения химиотерапии и трастузумаба.

Ключевые слова: : рак молочной железы, гиперэкспрессия HER-2, трастузумаб.

Литература:

  1. Mavroudis D., Saloustros E., Malamos N. et al. Six versus twelve months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann. Oncol. 2015; 26: 1333-1340.
  2. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 809-820.
  3. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvantchemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1659-1672.
  4. Pivot X., Romieu G., Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: 741-748.
  5. Kramar A., Bachelot T., Madrange N. et al. Trastuzumab duration effect withinpatient prognostic subgroups in the PHARE trial. Ann. Oncol. 2014; 25:1563-1570.