30.06.2015
«Checkpoints» ингибиторы блокируют рецепторы, связывание с которыми приводит к дезактивации цитотоксических Т-лимфоцитов. В частности, блокирование супрессорного рецептора PD-1 на Т-клетках сопровождается повышением активности лимфоцитов. Моноклональное анти-PD-1 антитело пембролизумаб одобрено для лечения пациентов с метастатической меланомой. Отмечено, что при некоторых опухолях (меланома, почечно-клеточный рак, рак легкого) наблюдается высокая частота ответов на терапию анти-PD-1 антителами. При других же опухолях (колоректальный рак) только 1 из 33 пациентов отвечает на терапию. Авторы исследования, результаты которого опубликованы в New England Journal of Medicine, предположили, что всему виной репарация ошибочно спаренных нуклеотидов в опухоли.
Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов – система обнаружения и репарации вставок, пропусков и ошибочных спариваний нуклеотидов, возникающих в процессе репликации и рекомбинации ДНК, а также в результате некоторых типов повреждений ДНК. Другими словами, это система, «исправляющая» нарушения ДНК. Ранее было показано, что опухоли, в которых существуют нарушения в этой системе, больше инфильтрированы лимфоцитами и чувствительны к противоопухолевому иммунному ответу. То есть при нарушении в системе репарации ДНК происходит активация иммунной системы с целью уничтожения поврежденной клетки. Например, при меланоме из-за ультрафиолетового воздействия происходит нарушение системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов, также как и при раке легкого, для которого факторами, нарушающими репарацию, являются компоненты табачного дыма.
В клиническое исследование 2 фазы был включен 41 пациент с метастатическими опухолями с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов или без него. В исследовании было 3 группы:
Группы были сопоставимы по всем факторам, кроме медианы возраста (46, 61, 57 лет в группах 1, 2, 3 соответственно, Р=0,02).
Пембролизумаб назначался внутривенно в дозе 10 мг/кг каждые 14 дней. Главными критериями эффективности были частота ответов на лечение (оценка ответа по критериям для ингибиторов Checkpoints; иммунообусловленные ответы) и выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) в течение 20 недель.
Группа 1 (n=11) КР с нарушением репарации |
Группа 2 (n=21) КР без нарушения репарации |
Группа 3 (n=9) Другие опухоли с нарушением репарации |
|
---|---|---|---|
Частота ответов | 40% (4 из 10) | 0% (0 из 18) | 71% (5 из 7) |
ВБП в течение 20 недель | 78% (7 из 9) | 11% (2 из 18) | 64% (4 из 6) |
Медиана ВБП | Не достигнута | 2,2 мес.1 | 5,4 мес. |
Медиана общей выживаемости | Не достигнута | 5,0 мес.2 | Не достигнута |
1 Отличия в пользу группы 1 достоверны, HR=0,10 (P<0.001)
2 Отличия в пользу группы 1 достоверны, HR=0,22 (P=0,05)
При полногеномном секвенировании были выявлены в среднем 1782 соматические мутации на одну опухоль в группе с нарушением репарации ошибочно спаренных нуклеотидов и только 73 мутации – в группе без нарушения репарации (P=0,007). Повышение частоты мутаций в опухоли приводило к лучшим результатам ВБП при назначении пембролизумаба (P=0,02).
Авторы делают вывод, что статус репарации ошибочно спаренных нуклеотидов влияет на чувствительность опухоли к терапии пембролизумабом.
Источник: Dung T. Le et al. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520. June 25, 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1500596.