08.04.2015
Неоадъювантная химиотерапия является популярным методом лечения операбельного или местнораспространенного рака молочной железы. Наиболее часто этот лечебный подход используется у больных с тройным негативным или HER2 фенотипами, что позволяет у 30-60% больных достигнуть полной морфологической регрессии опухоли. Достижение полной морфологической регрессии опухоли сочетается с хорошим прогнозом. У больных с HER2-позитивными опухолями считается стандартным на этапе неоадъювантной терапии использовать чередование паклитаксела и антрациклин-содержащих комбинаций (АС, FEC) с одновременным введением трастузумаба в течение 24 недель. После выполнения операции больным независимо от морфологического ответа на проведенную химиотерапию назначают продолжение введения трастузумаба в течение 6 месяцев (до одного года в сумме) и назначение гормональных препаратов в случае наличия в опухоли рецепторов стероидных гормонов. Никто никогда не задавался вопросом, а нужна ли дополнительная терапия трастузумабом у больных с полным морфологическим ответом на неоадъювантную терапию.
Авторы из MD Anderson Cancer Center анализировали результаты неоадъювантной химиотерапии в комбинации с трастузумабом у 589 женщин с I-III стадиями HER2+ рака молочной железы, получавших лечение с 2001 по 2012 годы. Поскольку адъювантная терапия трастузумабом стала стандартным методом лечения с 2006 года, 109 (18,5%) больных, лечившиеся до этой даты, получали трастузумаб только предоперационно и не получали его послеоперационно. Таким образом, появилась возможность оценить значение продолжения трастузумаба в послеоперационном периоде (всего 52 недели) по сравнению с больными, которые получали его только предоперационно (24 недели).
В качестве предоперационной химиотерапии использовали комбинацию P-FEC (паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно 12 недель или в дозе 225 мг/м2 каждые 3 недели 4 введения с последующим введением 5-фторурацила 500 мг/м2, эпирубицин 75 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса). Трастузумаб в начальной дозе 4 мг/кг и при последующих введениях 2мг/кг вводили еженедельно в течение 24 недель, начиная одновременно с химиотерапией. После выполнения операции 109 (18,5%) из 589 больных не получали трастузумаб адъювантно в течение 6 месяцев. Характеристики больных в группах, получавших и не получавших трастузумаб адъювантно, не отличались по клиническим и биологическим факторам. Полная морфологическая регрессия первичной опухоли и метастазов в регионарные лимфоузлы (yT0/is, N0) зарегистрирована у 203 (34,5%) пациенток. Среди них 150 (73,9%) получали трастузумаб адъювантно. Среди больных, не достигших морфологически полной регрессии, доля получавших трастузумаб составила 85,5%.
При медиане наблюдения 45 мес. рецидив заболевания отмечен у 61 (10,4%) больной и умерло 38 (6,5%) пациенток, 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость для всей группы больных составила 87% и 93% соответственно (см. таблицу 1). Результаты лечения в группах больных, получавших и не получавших трастузумаб адъювантно, были примерно одинаковыми, и небольшая разница в безрецидивной выживаемости (85% в сравнении с 92%) не достигла статистической достоверности (р=0.33). Больные, у которых была достигнута морфологически полная регрессия, демонстрировали великолепную безрецидивную и общую выживаемость, отсутствие адъювантной терапии трастузумабом не влияло на отдаленные результаты. У больных с отсутствием полного морфологического эффекта чаще наблюдали развитие рецидива заболевания, однако 5-летняя безрецидивная выживаемость существенно не различалась в группе адъювантной терапии трастузумабом и без: 82% и 84% соответственно. При этом отмечено не совсем объяснимое достоверное ухудшение общей выживаемости в группе больных с неполной морфологической регрессией, которые не получали трастузумаб в сравнении с получавшими: 82% и 92% соответственно.
Таблица 1. Результаты 5-летней безрецидивной выживаемости больных HER2+ раком молочной железы в зависимости от морфологического эффекта неоадъювантной системной терапии и адъювантного назначения трастузумаба.
Число больных | 5-летняя безрецидивная выживаемость | 5-летняя общая выживаемость | |
---|---|---|---|
Вся группа | 589 | 87% | 93% |
Адъювантно трастузумаб: | |||
Получала | 480 | 85% | 93% |
Не получала | 109 | 92% | 91% |
Полная морфологическая регрессия: | |||
Достигнута | 203 | 95% | 98% |
Не достигнута | 386 | 83% | 90% |
Полная морфологическая регрессия: | |||
Получала трастузумаб | 150 | 93% | 97% |
Не получала трастузумаб | 53 | 100% | 100% |
Неполная морфологическая регрессия: | |||
Получала трастузумаб | 330 | 82% | 92% |
Не получала трастузумаб | 56 | 84% | 82% |
Полученные результаты свидетельствуют, что больные с HER2+ раком молочной железы, достигшие морфологически полной регрессии после назначения химиотерапии и трастузумаба в течение 24 недель, демонстрируют прекрасные отдаленные результаты и не нуждаются в продолжении введения трастузумаба после операции. Данные выводы нельзя рассматривать как окончательные, учитывая ретроспективный характер проведенного анализа и небольшое количество больных. Эти данные, скорее, могут послужить основанием для проведения рандомизированного исследования с целью отказа от избыточного назначения трастузумаба с целью снижения токсичности.
Данная работа вновь поднимает вопрос об оптимальной продолжительности введения трастузумаба у больных с операбельным раком молочной железы. Проведенные исследования закрепили в качестве стандартного срока 52 недели введения трастузумаба адъювантно. В исследовании PHARE не удалось доказать, что введение трастузумаба на протяжении 6 месяцев не хуже одногодичного. Однако для больных, которые достигли полной морфологической регрессии при проведении неоадъювантной терапии и введения трастузумаба, возможно, достаточно 24 недель лечения трастузумабом. Исследование оставляет много вопросов без ответа. Если в результате высокой чувствительности опухоли достигнута полная регрессия и можно отказаться от трастузумаба, то нельзя ли отказаться и от проведения адъювантной гормонотерапии у больных с положительными рецепторами? В данной работе подавляющее большинство больных с положительными рецепторами получали адъювантную гормонотерапию с течение 5 лет. Как объяснить существенное снижение общей выживаемости в группе больных с неполной морфологической регрессией и отсутствием адъювантного трастузумаба при практически равной безрецидивной выживаемости? На этот вопрос могут пролить свет сведения о терапии рака молочной железы после развития рецидива. Получали ли они трастузумаб для лечения рецидива или нет? И если можно объяснить высокую смертность некачественным лечением рецидива, тогда логично предположить, что и больные с неполной морфологической регрессией также не нуждаются в продолжении терапии трастузумабом адъювантно. Однако данная работа оставляет возникшие вопросы без ответа.
Ключевые слова: рак молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, трастузумаб.
Литература: