Новости онкологии

25.03.2015

Афатиниб увеличивает продолжительность жизни больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR: результаты объединенного анализа исследований LUX-lung 3 и 6

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

Больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием мутации в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR) обладают высокой чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы, как то гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб. Проведенные рандомизированные исследования в этой селективной группе НМРЛ продемонстрировали более высокую частоту объективных эффектов и лучшее время до прогрессирования при назначении гефатиниба или эрлотиниба в сравнении с платино-содержащими комбинациями в первой линии. При этом отмечалось увеличение общей выживаемости в сравнении с историческим контролем при ее примерно одинаковой медиане для обеих групп. Почему существенный выигрыш во времени до прогрессирования при назначении ингибиторов тирозинкиназы не дает преимущества в общей выживаемости перед химиотерапией, объясняется назначением ингибиторов во второй линии у больных, получавших химиотерапию в первой.

Афатиниб является представителем второго поколения необратимых ингибиторов тирозинкиназы всего семейства рецепторов EGFR (EGFR или ERBB1, HER2, ERBB3 и 4). Афатиниб также прошел проверку в первой линии системной терапии НМРЛ с наличием мутации EGFR сравнении с химиотерапией. В исследовании LUX-Lung 3 афатиниб сравнивали с комбинацией пеметрексед-цисплатин, а в исследовании LUX-Lung 6 с комбинацией гемцитабин-цисплатин. В обоих исследованиях было показано преимущество афатиниба с точки зрения объективного эффекта и продолжительности времени до прогрессирования [1,2]. В настоящей работе приводятся результаты общей выживаемости в каждом из этих исследований и в объединенном анализе [3]. Также анализируются отдаленные результаты в зависимости от характера наиболее частых мутации EGFR, а именно от делеции в 19 кодоне (del19) и замены в 21 кодоне (Leu858Arg), которые в сумме составляют 90% всех мутаций, определяемых в гене EGFR.

В исследования включались больные аденокарциномой IIIB (c наличием опухолевого плеврита) и IV стадий, ранее не получавшие системной терапии по поводу метастатической болезни с наличием мутации EGFR, которые в соотношении 2:1 рандомизировались в группу афатиниба или химиотерапии. Стратификация проводилась в зависимости от типа мутации и расовой принадлежности. Афатиниб принимался внутрь в дозе 40 мг ежедневно постоянно до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Химиотерапия назначалась в стандартных дозах каждые 3 недели 6 курсов. В этих исследованиях основным критерием эффективности было время до прогрессирования, дополнительными – частота объективного эффекта, общая продолжительность жизни и токсичность. Оба исследования планировались исходя из предположения, что афатиниб в сравнении с химиотерапией увеличит время до прогрессирования с 7 до 11 месяцев. Исходя из сходного дизайна исследования, одинаковых критериев включения и исключения было решено объединить эти два исследования для оценки общей продолжительности жизни и влияния различных мутаций на результаты лечения.

В исследования было включено 709 больных, из которых 472 получали афатиниб и 237 – химиотерапию (в LUX-Lung 3 и 6 – 335 и 364 больных соответственно). В обоих исследованиях большинство составляли женщины, некурящие, азиаты по происхождению. Делеция 19 кодона присутствовала у 50%, замена в 21 кодоне у 39% и редкие мутации у 11%. Медиана наблюдения составила 41 и 33 месяца для LUX-Lung 3 и 6 соответственно.

Результаты исследований касательно времени до прогрессирования и частоты объективного эффекта были опубликованы ранее (см. таблицу 1) и достоверно свидетельствуют о преимуществе афатиниба перед химиотерапией при проведении первой линии системной терапии. Общая продолжительность жизни в обоих исследованиях существенно не отличалась в группах афатиниба и химиотерапии. Примерно 2/3 больных в каждой группе в обоих исследованиях в случае прогрессирования получали либо химиотерапию (если в первой линии получали афатиниб), либо афатиниб (если в первой линии получали химиотерапию), что сказалось на продолжительности жизни. Обнаружено, что эффект афатиниба зависит от характера мутаций. Больные, у которых имеется делеция в 19 кодоне, демонстрируют достоверное увеличение продолжительности жизни при приеме афатиниба в сравнении с химиотерапией, относительный риск смерти снижается на 41% (р=0,0001). У больных с заменой в 21 кодоне имеется тенденция к увеличению продолжительности при проведении в качестве первой линии химиотерапии.

Таблица 1. Результаты исследований LUX-Lung 3 и 6 [1-3].

OR – частота объективного эффекта, PFS – медиана времени до прогрессирования, OS – медиана продолжительности жизни, * – разница статистически достоверна.

Основными побочными эффектами 3-4 степени в исследовании в обоих исследованиях при назначении афатиниба были кожная сыпь, диарея и паронихий, при назначении химиотерапии нейтропения, тошнота и рвота, слабость.

Таким образом, объединенный анализ двух проведенных исследований достоверно доказывает увеличение общей выживаемости при проведении первой линии по сравнению с химиотерапией у больных аденокарциномой легкого с наличием делеции в 19 кодоне EGFR. При этом у больных с другой классической мутацией Leu858Arg лечение афатинибом в первой линии не дает выигрыша по сравнению с химиотерапией, несмотря на более высокую частоту объективного эффекта и увеличение времени до прогрессирования. Поэтому для этой группы больных предпочтительным является использование химиотерапии в первой линии, а ингибиторов тирозинкиназы – во второй. Более высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназы у больных с делецией в 19 кодоне была описана и для других препаратов, но только при афатинибе было показано увеличение жизни [4,5]. Является ли афатиниб идеальным препаратов для этой субпопуляции больных? На этот вопрос должно ответить проводимое в настоящее время рандомизированное исследование II фазы, в котором больные аденокарциномой легкого с делецией в 19 кодоне будут получать системную терапию первой линии либо афатинибом либо гефитинибом.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, мутация EGFR, афатиниб.

Литература:

1. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N. et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-34.
2. Wu Y.L., Zhou C., Hu C.P. et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 213-22.
3. Yang J.C-H., Wu Y-L., Schuler M. et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16: 141-51.
4. Han J.Y., Park K., Kim S.W. et al. First-SIGNAL: first-line single-agent Iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers withadenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012; 30: 1122-28.
5. Fukuoka M., Wu Y.L., Thongprasert S. et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, openlabel, first-line study of gefitinib versus arboplatin/paclitaxel inclinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancerin Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011; 29: 2866-74.