RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

23.01.2015

Палбоциклиб повышает эффективность гормональной терапии больных раком молочной железы: результаты исследования PALOMA-1

Тюляндин Сергей Алексеевич
Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

Потеря контроля за клеточным циклом является важнейшим атрибутом любой опухолевой клетки. Циклинзависимые киназы и регуляторные протеины циклины играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Молекулярно-генетические нарушения, обнаруживаемые в опухолевых клетках, включая клетки рака молочной железы, свидетельствуют о потере ингибирующего эффекта над взаимодействием циклинзависимых киназ и циклинов, что ведет к активации циклиновых комплексов и усиленной пролиферации. Таким образом, циклинзависимые киназы являются перспективной мишенью для противоопухолевой терапии, а разработка препаратов, их ингибирующих, является актуальной.

Палбоциклиб является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). CDK4/6 совместно с циклином Д являются регуляторами перехода клетки из фазы G1 в S фазу клеточного цикла за счет фосфорилирования белка-контролера Rb. Белок ретинобластомы Rb в фосфорилированном состоянии освобождает ранее блокированный фактор транскрипции E2F, который запускает транскрипцию генов и последующий синтез белков, необходимых для клеточного деления. На этапе предклинических исследований палбоциклиб продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях рака молочной железы, с экспрессией рецепторов эстрогенов и амплификацией HER2. Это сопровождалось значительным снижением фосфорилирования белка Rb и арестом опухолевых клеток в фазе G1. Показан синергизм палбоциклиба с тамоксифеном и трастузумабом. В рамках первой фазы была изучена токсичность и определены дозы комбинации палбоциклиба и летрозола. Палбоциклиб рекомендуется в пероральной дозе 125 мг внутрь ежедневно в течение 3 недель с последующей неделей перерыва и возобновлением приема препарата в том же режиме. Летрозол назначался в обычной дозировке 2,5 мг внутрь ежедневно. Не отмечено фармакокинетических взаимодействий двух препаратов. Основными побочными эффектами были нейтропения и слабость.

На основании этих данных было решено провести рандомизированное исследование II фазы (исследование PALOMA-1) для оценки эффективности и токсичности палбоциклиба в комбинации с летрозолом у больных ранее нелеченным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с наличием экспрессии рецепторов эстрогенов и отсутствием амплификации HER2. Больные включались в исследование в двух когортах. В первой было необходимо иммуногистохимическое подтверждение позитивного содержания рецепторов эстрогенов и отсутствие экспрессии HER2. Во второй когорте кроме вышеперечисленных признаков больные должны были иметь амплификацию циклина D1 и/или потерю белка p16. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования. Вторичными критериями были частота объективного ответа и его продолжительность, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было включено 165 больных: 84 получали летрозол и пальбоциклиб и 81 – только летрозол. По своим демографическим и клиническим характеристикам больные в обеих группах существенно не различались. При медиане наблюдения 29,6 мес. 19 (23%) и 8 (10%) продолжали получать лечение комбинацией или только летрозолом соответственно. Медиана времени до прогрессирования в группе палбоциклиба и летрозола составила 20,2 мес. и в группе летрозола – 10,2 мес. (HR=0,48 p=0,0004). Для больных первой когорты медиана времени до прогрессирования составила 26,1 мес. и 5,7 мес. соответственно (HR=0,30, p<0,0001), для второй когорты 18,1 мес. и 11,1 мес. соответственно (HR=0,51 p=0,0046). Преимущество комбинации отмечалось во всех анализируемых подгруппах больных. Частота объективного эффекта составила 36% для комбинации и 27% для летрозола (р=0,13). Медиана продолжительности эффекта была значительно длиннее у больных, получавших комбинацию (20,3 мес.), по сравнению с группой летрозола (11,1 мес.). Медиана продолжительности жизни составила 37,5 мес. и 33,3 мес. соответственно (HR=0,81 p=0,42).

У больных, получавших палбоциклиб, основными проявлениями токсичности были нейтропения и слабость, при этом не зарегистрировано ни одного случая фебрильной нейтропении. Чаще, чем в группе летрозола, наблюдались анемия, тошнота, артралгия и алопеция. Временное прекращение терапии потребовалось 27 больным, получавшим комбинацию, и только 3 больным из группы летрозола, прекращение лечения вследствие токсичности – 11 (13%) и 2 (2%) больным соответственно.

Результаты исследования свидетельствуют, что добавление палбоциклиба к проводимой гормонотерапии летрозолом достоверно и существенно увеличивает время до прогрессирования у больных местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов в опухоли и отсутствием амплификации HER2. Исследование не имело достаточной силы для сравнения общей выживаемости, однако проведенный анализ свидетельствует о тенденции к увеличению продолжительности жизни при добавлении палбоциклиба. Результаты, продемонстрированные комбинацией палбоциклиба и летрозола, приобретают особую важность на фоне многочисленных неудачных попыток улучшения эффективности стандартной гормонотерапии первой линии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у этой группы больных. Клинические результаты подтверждают данные предклинических исследований о биологической целесообразности назначения палбоциклиба.

В исследовании была сделана попытка провести селекцию больных на основании наличия амплификации циклина D1 и отсутствия его ингибитора p16. Однако полученные результаты не подтверждают целесообразность их использования для селекции больных для терапии ингибитором CDK4/6 палбоциклибом. Пока что наличие рецепторов эстрогенов в опухоли является наилучшим селективным фактором для назначения палбоциклиба в комбинации с гормональными препаратами.

Улучшение результатов лечения при добавлении палбоциклиба достигнуто за счет большей токсичности, однако последняя была управляемой и не носила угрожающего характера. Проведенное исследование PALOMA-1 послужило основанием для проведения рандомизированного исследования III фазы. Одновременно изучаются комбинации палбоциклиба с другими гормональными препаратами.

Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, летрозол, палбоциклиб.

Литература:

  1. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozol versus letrozol alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomized phase 2 study. Lancet Oncology 2015, 16:25-35.