Новости онкологии

23.01.2015

Палбоциклиб повышает эффективность гормональной терапии больных раком молочной железы: результаты исследования PALOMA-1

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва


Потеря контроля за клеточным циклом является важнейшим атрибутом любой опухолевой клетки. Циклинзависимые киназы и регуляторные протеины циклины играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Молекулярно-генетические нарушения, обнаруживаемые в опухолевых клетках, включая клетки рака молочной железы, свидетельствуют о потере ингибирующего эффекта над взаимодействием циклинзависимых киназ и циклинов, что ведет к активации циклиновых комплексов и усиленной пролиферации. Таким образом, циклинзависимые киназы являются перспективной мишенью для противоопухолевой терапии, а разработка препаратов, их ингибирующих, является актуальной.

Палбоциклиб является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). CDK4/6 совместно с циклином Д являются регуляторами перехода клетки из фазы G1 в S фазу клеточного цикла за счет фосфорилирования белка-контролера Rb. Белок ретинобластомы Rb в фосфорилированном состоянии освобождает ранее блокированный фактор транскрипции E2F, который запускает транскрипцию генов и последующий синтез белков, необходимых для клеточного деления. На этапе предклинических исследований палбоциклиб продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях рака молочной железы, с экспрессией рецепторов эстрогенов и амплификацией HER2. Это сопровождалось значительным снижением фосфорилирования белка Rb и арестом опухолевых клеток в фазе G1. Показан синергизм палбоциклиба с тамоксифеном и трастузумабом. В рамках первой фазы была изучена токсичность и определены дозы комбинации палбоциклиба и летрозола. Палбоциклиб рекомендуется в пероральной дозе 125 мг внутрь ежедневно в течение 3 недель с последующей неделей перерыва и возобновлением приема препарата в том же режиме. Летрозол назначался в обычной дозировке 2,5 мг внутрь ежедневно. Не отмечено фармакокинетических взаимодействий двух препаратов. Основными побочными эффектами были нейтропения и слабость.

На основании этих данных было решено провести рандомизированное исследование II фазы (исследование PALOMA-1) для оценки эффективности и токсичности палбоциклиба в комбинации с летрозолом у больных ранее нелеченным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с наличием экспрессии рецепторов эстрогенов и отсутствием амплификации HER2. Больные включались в исследование в двух когортах. В первой было необходимо иммуногистохимическое подтверждение позитивного содержания рецепторов эстрогенов и отсутствие экспрессии HER2. Во второй когорте кроме вышеперечисленных признаков больные должны были иметь амплификацию циклина D1 и/или потерю белка p16. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования. Вторичными критериями были частота объективного ответа и его продолжительность, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было включено 165 больных: 84 получали летрозол и пальбоциклиб и 81 – только летрозол. По своим демографическим и клиническим характеристикам больные в обеих группах существенно не различались. При медиане наблюдения 29,6 мес. 19 (23%) и 8 (10%) продолжали получать лечение комбинацией или только летрозолом соответственно. Медиана времени до прогрессирования в группе палбоциклиба и летрозола составила 20,2 мес. и в группе летрозола – 10,2 мес. (HR=0,48 p=0,0004). Для больных первой когорты медиана времени до прогрессирования составила 26,1 мес. и 5,7 мес. соответственно (HR=0,30, p<0,0001), для второй когорты 18,1 мес. и 11,1 мес. соответственно (HR=0,51 p=0,0046). Преимущество комбинации отмечалось во всех анализируемых подгруппах больных. Частота объективного эффекта составила 36% для комбинации и 27% для летрозола (р=0,13). Медиана продолжительности эффекта была значительно длиннее у больных, получавших комбинацию (20,3 мес.), по сравнению с группой летрозола (11,1 мес.). Медиана продолжительности жизни составила 37,5 мес. и 33,3 мес. соответственно (HR=0,81 p=0,42).

У больных, получавших палбоциклиб, основными проявлениями токсичности были нейтропения и слабость, при этом не зарегистрировано ни одного случая фебрильной нейтропении. Чаще, чем в группе летрозола, наблюдались анемия, тошнота, артралгия и алопеция. Временное прекращение терапии потребовалось 27 больным, получавшим комбинацию, и только 3 больным из группы летрозола, прекращение лечения вследствие токсичности – 11 (13%) и 2 (2%) больным соответственно.

Результаты исследования свидетельствуют, что добавление палбоциклиба к проводимой гормонотерапии летрозолом достоверно и существенно увеличивает время до прогрессирования у больных местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов в опухоли и отсутствием амплификации HER2. Исследование не имело достаточной силы для сравнения общей выживаемости, однако проведенный анализ свидетельствует о тенденции к увеличению продолжительности жизни при добавлении палбоциклиба. Результаты, продемонстрированные комбинацией палбоциклиба и летрозола, приобретают особую важность на фоне многочисленных неудачных попыток улучшения эффективности стандартной гормонотерапии первой линии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы у этой группы больных. Клинические результаты подтверждают данные предклинических исследований о биологической целесообразности назначения палбоциклиба.

В исследовании была сделана попытка провести селекцию больных на основании наличия амплификации циклина D1 и отсутствия его ингибитора p16. Однако полученные результаты не подтверждают целесообразность их использования для селекции больных для терапии ингибитором CDK4/6 палбоциклибом. Пока что наличие рецепторов эстрогенов в опухоли является наилучшим селективным фактором для назначения палбоциклиба в комбинации с гормональными препаратами.

Улучшение результатов лечения при добавлении палбоциклиба достигнуто за счет большей токсичности, однако последняя была управляемой и не носила угрожающего характера. Проведенное исследование PALOMA-1 послужило основанием для проведения рандомизированного исследования III фазы. Одновременно изучаются комбинации палбоциклиба с другими гормональными препаратами.

Ключевые слова: рак молочной железы, гормонотерапия, летрозол, палбоциклиб.

Литература:

  1. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozol versus letrozol alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomized phase 2 study. Lancet Oncology 2015, 16:25-35.