10.10.2014
Терапия первой линии препаратами пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел приводит к значительному улучшению общей выживаемости.
В исследовании CLEOPATRA терапия первой линии препаратами пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел приводила к значительному улучшению общей выживаемости (ОВ) у больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы по сравнению с комбинацией плацебо/трастузумаб/доцетаксел, обеспечивая увеличение медианы на 15,7 месяца. Медиана ОВ 56,5 месяцев является беспрецедентной для первой линии терапии, и это значимое улучшение подтверждает применение комбинированного режима с включением пертузумаба в качестве стандарта терапии для данной популяции пациентов, сообщила профессор Сандра Свейн (Госпитальный центр Медстар, Вашингтонский институт онкологии, Вашингтон, США) в своем докладе на первом Президентском симпозиуме, проходившем в рамках конгресса ESMO 2014 в Мадриде, Испания.
В исследование CLEOPATRA были рандомизированы 808 пациентов из 25 стран мира с диагнозом HER2-позитивного метастатического рака молочной железы для получения терапии первой линии в группе плацебо/трастузумаб/доцетаксел или в группе пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел. Стратификация пациентов проводилась в соответствии с географическим регионом и предшествующей нео/адъювантной химиотерапией.
В исследование включали больных HER2-позитивным (подтвержденным в центральной лаборатории) метастатическим, местно рецидивирующим или нерезектабельным раком молочной железы, с измеряемыми или не измеряемыми проявлениями болезни; до рандомизации в исследование пациенты могли получить ≤1 режим гормональной терапии по поводу метастатического рака молочной железы, при этом период без проявлений заболевания должен был составлять как минимум 12 месяцев с момента предшествующей нео/адъювантной терапии; исходный показатель ФВЛЖ ≥50%.
Первичной конечной точкой исследования был показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке независимых экспертов. Вторичные конечные точки включали ВБП по оценке исследователей, частоту объективных ответов, безопасность и ОВ. Окончательный анализ был запланирован по достижении 385 событий летальных исходов, также были запланированы два промежуточных анализа по достижении 165 и 267 событий летальных исходов.
В мае 2011 года первичный анализ показал, что пертузумаб значительно увеличивает ВБП, при этом отмечается выраженная тенденция к улучшению ОВ. В мае 2012 года второй промежуточный анализ показал статистически и клинически значимое улучшение ОВ с относительным риском (ОР) 0,66 (р=0,0008); медиана общей выживаемости в группе пациентов, получавших пертузумаб, не была достигнута.
В июле 2012 года пациентам, все еще получающим плацебо, было предложено перейти в группу терапии пертузумабом.
На конгрессе ESMO 2014 группой экспертов исследования CLEOPATRA были представлены результаты окончательного анализа ОВ (февраль 2014 г.). Исходно было запланировано провести анализ ОВ по достижении ≥385 случаев летальных исходов. Для сравнения показателя ОВ между двумя группами использовали лог-ранговый критерий, который был стратифицирован в зависимости от предшествующей терапии и географического региона; было принято пороговое значение р≤0,0456. Подгрупповой анализ ОВ был выполнен в отношении факторов стратификации и других ключевых исходных характеристик пациентов.
При медиане наблюдения 50 месяцев (диапазон 0-70 месяцев) сохранялось статистически значимое улучшение ОВ, свидетельствующее в пользу комбинации пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел (ОР=0,68; р=0,0002). Медиана ОВ составила 40,8 месяца в группе плацебо и 56,5 месяца в группе пертузумаба; разница между группами составила 15,7 месяца.
Преимущество ОВ в предварительно определенных подгруппах согласуется с данными предшествующих наблюдений. Следует отметить, что после предыдущего доклада о положительных результатах ОВ 48 пациентов из группы плацебо перешли в группу терапии пертузумабом.
Показатель ВБП в группе пертузумаба составил 18,7 месяца vs 12,4 месяца в группе плацебо (ОР 0,68, р<0,0001).
Медиана продолжительности терапии исследуемыми режимами составила 17,4 и 11,4 месяца в группе пертузумаба и плацебо соответственно.
Выводы
Профиль безопасности режима пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел в общей популяции пациентов, а также у пациентов, перешедших в группу терапии пертузумабом, согласовывался с известным профилем безопасности препарата пертузумаб, при этом более часто развивались диарея, сыпь, воспаление слизистых оболочек, зуд, сухость кожи и мышечный спазм. На фоне более длительного периода наблюдения не было отмечено никаких новых сообщений по безопасности. Кумулятивная и отсроченная токсичность также не наблюдались. Профиль кардиологической безопасности сохранялся в долгосрочной перспективе.
Доктор Лука Джанни, принимавший участие в обсуждении результатов исследования, отметил, что результаты исследования CLEOPATRA являются несомненным успехом терапии с очевидным клиническим значением: комбинация доцетаксел/трастузумаб/пертузумаб – это новый стандарт лечения, а не просто альтернативный вариант для первой линии терапии HER2-позитивного метастатического рака молочной железы. Однако трастузумаб в адъювантном режиме был назначен только 10% пациентам данного исследования. Доктор Джанни подчеркнул, что терапевтическая роль и широкое применение двойного ингибирования HER2 с помощью моноклональных антител общепризнаны, тем не менее, новые терапевтические подходы к улучшению общих результатов исследования CLEOPATRA должны быть направлены на другие биологические механизмы и учитывать различную чувствительность к лекарственным препаратам всего подмножества HER2-позитивных опухолей.
Можно ожидать улучшения результатов лечения при воздействии на ключевые характеристики HER2-позитивного рака молочной железы, связанные с различной чувствительностью в отношении статуса гормональных рецепторов (позитивный или негативный), статусом экспрессии гена PIK3CA (дикий тип или мутация), а также иммунным окружением.
В исследовании CLEOPATRA не допускалась эндокринная терапия больных РЭ-позитивными опухолями. Как было показано в исследовании APHINITY, двойная блокада HER2 с помощью комбинации пертузумаб/трастузумаб с сопутствующей эндокринной терапией целесообразны в качестве адъювантного режима. Доктор Джанни задался вопросом, может ли добавление эндокринной терапии после окончания химиотерапии способствовать увеличению и так уже большой эффективности, наблюдаемой у женщин с HER2-позитивным/РЭ-позитивным метастатическим раком молочной железы, принимавших участие в исследовании CLEOPATRA.
Статус экспрессии гена PIK3CA можно легко определить в биоптате опухоли или образцах жидкостной биопсии. В настоящее время известно немало ингибиторов PI3K, которые изучаются в комбинации со стандартной HER2-направленной терапией. T-DM1 также обладает активностью при HER2-позитивных опухолях c мутацией гена PIK3CA. Должны быть исследованы режимы терапии, учитывающие статус мутации PIK3CA при HER2-позитивном раке молочной железы.
Иммунные механизмы и лимфоцитарная инфильтрация опухоли, вероятно, играют роль в развитии полного патологического ответа при HER2-позитивном раке молочной железы. Установлено, что высокая экспрессия PDL1 и CTLA4 сопряжена с резидуальной болезнью при РЭ-негативных опухолях. Доктор Джанни заключил, что следует провести молекулярно-генетическое тестирование для определения потенциальной пользы ингибирования CTLA4 и/или PD1/PDL1 у некоторых пациентов, получавших лечение в рамках исследования CLEOPATRA.
Источник: Abstract 350O_PR – Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC).
