08.10.2014
Результаты рандомизированного, открытого исследования III фазы COMBI-v, изучавшего первую линию терапии у больных нерезектабельной или метастатической меланомой кожи.
Терапия первой линии с применением комбинации препаратов дабрафениба и траметиниба улучшает общую выживаемость (ОВ) по сравнению с монотерапией вемурафенибом у больных нерезектабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E/K. Результаты рандомизированного, открытого исследования III фазы COMBI-v были представлены доктором Каролин Робер (Институт Густава Росси, Вильжюиф, Франция) на втором Президентском симпозиуме, проходившем в рамках конгресса ESMO 2014 в Мадриде, Испания.
Дабрафениб, ингибитор BRAF, и траметиниб, ингибитор MEK, продемонстрировали превосходящие результаты выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с химиотерапией у больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E/K. Однако с ингибированием BRAF связано возникновение резистентности опухоли и развитию плоскоклеточного рака кожи. Одновременное ингибирование BRAF и MEK уменьшает эти эффекты. Как было показано в исследовании I/II фазы, изучавшем комбинацию дабрафениб/траметиниб и монотерапию дабрафенибом, а также в исследовании III фазы, сравнившем комбинацию дабрафениб/траметиниб с монотерапией дабрафенибом, комбинированная терапия улучшала частоту общих ответов (ЧОО), ВБП и снижала частоту развития плоскоклеточного рака кожи.
Цель исследования III фазы COMBI-v – установить превосходящую эффективность комбинированного режима дабрафениб/траметиниб по сравнению монотерапией вемурафенибом в отношении показателя ОВ у больных метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E/K.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения терапии первой линии в группе дабрафениба (150 мг два раза в день) в комбинации с траметинибом (2 мг один раз в день) или в группе монотерапии вемурафенибом (960 мг два раза в день).
В исследование включали пациентов в возрасте ≥18 лет, с общим статусом по шкале ECOG ≤1; с гистологически подтвержденной, нерезектабельной или метастатической меланомой (стадия IIIC или IV) с мутацией BRAF V600/K. Пациенты ранее не получали противоопухолевую терапию; без метастазов в головной мозг, исключение составляли пациенты, которым проводилось лечение метастатического поражения головного мозга и, на момент включения в исследование, отмечалась стабилизация заболевания на протяжении более чем 12 недель. Стратификация пациентов проводилась в соответствии с типом мутации V600E vs V600K и уровнем ЛДГ.
Первичной конечной точкой исследования являлся показатель ОВ; вторичными конечными точками были ВБП, ЧОО, продолжительность ответа и безопасность.
Кроссовер пациентов в данном исследовании не допускался.
За период с июня 2012 по октябрь 2013 года скрининг прошли 1644 пациента, 704 из которых были рандомизированы в исследование (352 пациента в каждой группе).
Было запланировано провести промежуточный анализ ОВ, когда произойдут 70% (202 из 288 событий) ожидаемых летальных исходов, необходимых для определенного протоколом окончательного анализа. Исследование могло быть остановлено для оценки эффективности, если бы значение р для ошибки I рода составило <0,0107. Однако, по причине задержки ввода данных, на момент окончания сбора данных было зарегистрировано 222 (77%) случая летальных исходов.
Терапия первой линии с применением комбинации препаратов дабрафениба и траметиниба улучшает общую выживаемость по сравнению с монотерапией вемурафенибом у больных меланомой с мутацией BRAF V600E/K.
© Каролин Робер
Предварительно было оговорено, что если Независимый комитет по мониторингу данных (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) рекомендует остановиться на промежуточных результатах, промежуточный анализ станет окончательным.
Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал остановить исследование на основании результатов промежуточного анализа, показавшего преимущество в отношении показателя ОВ, который пересек предварительно оговоренный порог досрочного завершения исследования для комбинации дабрафениб/траметиниб. На момент анализа медиана ОВ в группе дабрафениба/траметиниба не была достигнута, а для группы вемурафениба составила 17,2 месяца (относительный риск, ОН 0,69; р=0,002). Подгрупповой анализ данных ОВ свидетельствовал в пользу комбинированной терапии дабрафенибом/траметинибом.
Показатель ВБП составил 11,4 vs 7,3 месяца в пользу комбинации дабрафениба и траметиниба (ОР 0,56; р<0,001). Разница между двумя группами по частоте наилучших подтвержденных ответов составила 13%, вновь указывая на преимущества режима комбинированной терапии (р<0,001). Продолжительность ответа составила 13,8 месяца в группе дабрафениб/траметиниб и 7,5 месяца в группе вемурафениба.
Частота нежелательных явлений в целом была сопоставима в обеих группах и согласовывалась с данными предыдущих исследований. Однако в группе вемурафениба более часто отмечались следующие нежелательные явления всех степеней, в том числе и 3 степени тяжести: артралгия, сыпь, алопеция, гиперкератоз, фотосенсибилизация и папиллома кожи. Лихорадка 3 степени тяжести более часто регистрировалась в группе дабрафениб/траметиниб.
Среди нежелательных явлений, связанных с ингибированием BRAF, в группе монотерапии вемурафенибом более часто регистрировались следующие события: плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома, гиперкератоз, папиллома кожи, ладонно-подошвенный синдром, алопеция, фотосенсибилизация и солнечные ожоги, а также недерматологические злокачественные новообразования.
Среди нежелательных явлений, связанных с ингибированием МЕК, в группе комбинированной терапии дабрафенибом/траметинибом более часто отмечалось снижение фракции выброса.
Выводы
Доктор Робер сделала вывод, что комбинация дабрафениб/траметиниб по сравнению с вемурафенибом привела к значительному улучшению ОВ со снижением риска смерти на 31% в группе комбинированной терапии (медиана ОВ для комбинированной терапии не была достигнута, а в группе вемурафениба составила 17,2 месяца). Также было отмечено значительное улучшение ВБП на фоне комбинированной терапии, при этом снижение риска прогрессирования или смерти составило 44% (медиана ВБП 11,4 vs 7,3 месяца для комбинациидабрафениб/траметиниб и вемурафениба соответственно).
Доктор Кристиан Бланк, принимавший участие в обсуждении результатов исследования, прокомментировал, что мутация N-RAS была обнаружена в 1985 году, потеря CDKN2 – в 1994, потеря PTEN – в 1997, мутация B-RAF – в 2002, мутация CSK4 – в 2005, мутация c-KIT – в 2006, мутация GNAQ – в 2009 и мутация erbB4 была обнаружена в 2009 году. Среди всего множества генетических изменений, наблюдаемых при меланоме, онкологическое сообщество было взволновано находками 2009 года, полученными в исследовании I фазы, в рамках которого оценивалось ингибирование BRAF при распространенной меланоме и наблюдались быстрые индуцированные ответы на лечение. После этого он говорил о рациональности двойного ингибирования сигнального пути MAPK.
В исследовании COMBI-v наблюдаемая частота ответов составила 64%, частота полных и частичных ответов 13% и 51% соответственно, стабилизация заболевания наблюдалась у 26% пациентов. Медиана ВБП составила 7,3 месяца, а общей выживаемости – 17,2 месяца. Исследование COMBI-v подтверждает превосходящую эффективность комбинированной терапии ингибиторами BRAF и MEK по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF у больных меланомой с мутацией BRAFV600. Комбинированная терапия привела к снижению токсичности, возникающей на фоне парадоксальной активации сигнального пути MAPK в клетках с мутацией BRAF дикого типа. Токсичность в группе терапии дабрафенибом и траметинибом была сопоставима с токсичностью, наблюдаемой в группе монотерапии. Если окончательные результаты подтвердят представленные наблюдения, ингибирование BRAF и MEK станет новым стандартом таргетной терапии меланомы с мутацией BRAFV600.
Доктор Бланк задался вопросом, почему увеличение ВБП на 4 месяца привело к улучшению общей выживаемости всего на 2 месяца. Кроме того, он поинтересовался, какой уровень затрат на достижение указанных преимуществ общей выживаемости будет оправдан.
Источник: LBA4_PR – COMBI-v: A randomised, open-label, Phase III study comparing the combination of dabrafenib (D) and trametinib (T) to vemurafenib (V) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable ormetastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma.
