08.05.2014
Химиолучевая терапия является основным методом лечения местно-распространенного рака пищевода. Чаще всего в качестве химиотерапевтического компонента используется комбинация цисплатина и 5-фторурацила струйно или инфузионно. Данная комбинация обладает серьезной токсичностью среди которых тошнота и рвота, выраженная астения и снижение аппетита, нейро- и нефротоксичность. Кроме того, проведение данной химиотерапии требует госпитализации больного. Поэтому выглядят обоснованными попытки найти более эффективную и менее токсичную альтернативу комбинации цисплатина и 5-фторурацила при проведении химиолучевой терапии рака пищевода.
В исследовании PRODIGE5/ACCORD17 ставилась задача сравнения эффективности и токсичности комбинаций цисплатина и 5-фторурацила и FOLFOX при проведении химиолучевой терапии. В исследование включались больные с впервые выявленным раком пищевода (аденокарцинома или плоскоклеточный рак) I-IVА стадий, которым было отказано в проведении оперативного лечения по причине распространенности процесса, общего плохого состояния или наличия сопутствующих заболеваний. В исследование не включались больные с наличием отдаленных метастазов, с потерей веса более 20% за последние 3 месяца, опухолевой инвазией бронхиального дерева и фистулой. Всем больным проводилась лучевая терапия РОД 2Гр и СОД 50 Гр (5 недель). В зону облучения входили первичная опухоль, надключичные лимфоузлы при расположении опухоли в верхней трети пищевода, подключичные лимфоузлы при наличии опухоли средней трети и зону кардии при наличии опухоли нижней трети пищевода. Химиотерапию начинали с первого дня проведения лучевой терапии.
Больных рандомизировали в две группы. Первая получала цисплатин 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацил в суточной дозе 1000 мг/м2 постоянная инфузия в течение 96 часов. Курсы химиотерапии проводили каждые 4 недели, первые 2 на фоне лучевой терапии, последующие 2 через 3 недели после ее окончания. Больным второй группы проводили лечение комбинацией FOLFOX: оксалиплатин 85 мг/м2 в/в 1 день, лейковорин 200 мг/м2 в/в инфузия в течение 2 часов, затем 5-фторурацил 400 мг/м2 в/в струйно и затем 1600 мг/м2 в/в инфузионно в течение 46 часов. Курсы лечения повторяли каждые 2 недели, первые 3 курса совместно с лучевой терапией и еще 3 после ее окончания. Оценка токсичности проводилась на каждом курсе лечения и затем каждые 3 месяца после его окончания. Радиологическая оценка противоопухолевого эффекта проводилась до начала, на 15 неделе и затем каждые 6 месяцев до признаков прогрессирования заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования. Оценивалась также общая продолжительность жизни, частота эндоскопически полной регресии первичной опухоли, токсичность и качество жизни.
За период 2004-2011 гг. в исследование было включено 267 больных. Из них 80% были мужчины, у 85% пациентов был плоскоклеточный рак, II и III стадии диагностированы у 32% и 58% соответственно, средняя протяженность первичной опухоли была 6 см. Практически все больные получили полную (более 90%) дозу запланированной лучевой терапии. Химиолучевая терапия в запланированном виде была проведена 97% больных в группе цисплатина и 5-фторурацила и у 93% больных в группе FOLFOX. Все запланированные курсы химиотерапии были проведены 76% и 71% соответственно. Медиана времени до прогрессирования была одинаковой для обеих групп и составила 9,7 мес. для FOLFOX и 9,4 мес. для цисплатина и 5-фторурацила (р=0,64), 3-летняя безрецидивная выживаемость – 18,2% и 17,4% соответственно. Медиана общей продолжительности жизни также статистически не различалась: 20,2 мес. и 17,5 мес. для FOLFOX и цисплатин-5-фторурацила (р=0,70). Частота объективного эффекта по критериям RECIST составила 67% и 65% соответственно, частота полной регрессии опухоли по данным эндоскопии и биопсии составила 41% и 39% соответственно.
В процессе проведения лечения умерли 7 больных (1 – FOLFOX и 6 – цисплатин-5-фторурацил) от фебрильной нейтропении (5), пневмонита (1) и инфаркта миокарда (1). Не отмечено существенной разницы в основных ожидаемых проявлениях токсичности (гематологическая, дисфагия, астения) между двумя группами. В группе FOLFOX достоверно чаще наблюдали парастезии и сенсорную нейропатию, в группе цисплатина и 5-фторурацила – мукозиты и алопецию.
Несмотря на отсутствие разницы в эффективности, авторы делают вывод, что изученная комбинация FOLFOX может быть использована для проведения химиолучевой терапии у больных раком пищевода. При этом остается актуальной разработка новых методик проведения химиолучевой терапии рака пищевода, обладающих большей эффективностью и меньшей токсичностью.
Литература
Conroy T., Galais M.-P., Raoul J.-L. et al. Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with oesophageal cancer (PRODIGE5/ACCORD17): final results of a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Oncology 2014, 15: p.306-314.