02.12.2013
Применение иммунотоксинов для лечения онкологических заболеваний является одним из самых инновационных направлений в клинической онкологии. Иммунотоксинами называются рекомбинантные (искусственно созданные) белки, представляющие из себя химеру бактериального токсина и опухоль-специфического антитела. К сожалению, применение иммунотоксинов сталкивается с затруднениями принципиального характера: защитные системы пациента распознают бактериальный компонент иммунотоксина как чужеродный белок и вызывают его разрушение. Hassan et al., 2013 применили остроумный подход: для предотвращения распада иммуноткосина они назначали пациентам иммуносупрессоры – пентостатин и циклофосфамид. Исследование проводилось на больных мезотелиомой, при этом в качестве «якоря» для иммунтоксина выступал специфический антиген – мезотелин. Подобная схема позволила значительно замедлить разрушение иммунотоксина. Из 10 хеморефрактерных пациентов, включенных в исследование, объективный ответ наблюдался у трех (30%); двое из этих больных продолжали успешное лечение на момент представления статьи в печать, причем длительность эффекта составляла 15+ месяцев. Еще у 2 пациентов были зафиксированы ответы на химиотерапию после прекращения лечения иммунотоксином.
Появление Герцептина, без преувеличения, стало знаковым рубежом в истории практической онкологии – именно на этом препарате впервые отрабатывались многие основополагающие принципы таргетной терапии. Одним из главных условий эффективности таргетных препаратов является истинное наличие в опухоли биохимической мишени. К сожалению, существующие на сегодняшний день методы молекулярной диагностики отличаются недостаточным уровнем клинической достоверности. Например, практически все исследователи, вовлеченные в работу с Герцептином, отмечают, что существующие способы выявления пациентов с HER2-ассоциированным заболеванием страдают от значительного риска получения ложно-положительных результатов [Sauter et al., 2009]. В результате дорогостоящее и зачастую небезопасное лечение назначается в т.ч. и тем пациентам, для которых добавление Герцептина к стандартным схемам терапии не сопровождается заметным увеличением эффективности медицинских мероприятий. Поиски подходов, позволяющих улучшить качество отбора пациентов на терапию антагонистами HER2, продолжаются и по сей день, спустя 15 лет после первой регистрации препарата. Одним из параметров, заметно увеличивающим вероятность ответа на лечение, является степень активации онкогена HER2 – в частности, кратность увеличения его копийности. В клинических исследованиях на больных раком молочной железы (РМЖ) установлено, что наилучший ответ наблюдается именно у пациенток с большим количеством избыточных копий данного онкогена [Guiu et al., 2010]. Недавно аналогичная закономерность была установлена для HER2-позитивного рака желудка – в частности, было продемонстрировано, что наиболее значимый результат от добавления Герцептина к химиотерапии наблюдается в случаях с 10-кратным и выше увеличением копийности. В то же время, совсем недавно были снова изменены совместные рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology) и CAP (College of American Pathologists) по HER2-тестированию РМЖ [Wolff et al., 2013]. По сути, они сводятся к отказу от предложенной в 2007 г. практики расценивать степень иммуногистохимической (ИГХ) окраски HER2 как 3+ только в тех случаях, когда выраженное мембранное окрашивание наблюдается как минимум в 30% опухолевых клеток [Wolff et l., 2007], и к возврату к исходному, 10%-ому порогу ИГХ-реактивности [Wolff et al., 2013].
Среди обзорных работ следует отметить статью Gainor and Shaw (2013), посвященную проблемам приобретенной резистентности опухолей лёгкого к ингибиторам тирозинкиназ.
Литература: