14.10.2013
Е.Н. Имянитов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, С.-Петербург
В середине прошедшего десятилетия в арсенале врачей появились терапевтические антитела, предназначенные для угнетения активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) – цетуксимаб (cetuximab, Erbitux) и панитумумаб (panitumumab, Vectibix). Опыт применения именно этих препаратов стал отправной точкой для внедрения предиктивных молекулярных тестов в практическую онкологию.
Действительно, клинические исследования цетуксимаба и панитумумаба, проведённые на пациентах с метастатическим раком толстой кишки (РТК), отличаются непривычной для клинической медицины воспроизводимостью: твёрдо установлено, что опухоли с мутацией в гене KRAS почти никогда не отвечают на анти-EGFR терапию [Amado et al., 2008; Lievre et al., 2008].
Почему? KRAS является компонентом сигнального каскада EGFR, т.е. он участвует в передаче стимулов к делению от мембраны к ядру. В значительной части опухолей толстой кишки активация EGFR-каскада начинается непосредственно с самого рецептора; именно в этой категории новообразований применение антагонистов EGFR сопровождается лечебным эффектом.
К сожалению, у примерно 60% пациентов с карциномами толстой кишки активирующее событие затрагивает не сам рецептор, а его мишени; одним из таких примеров служит мутация KRAS, при которой данный белок начинает генерировать сигналы к делению самостоятельно, вне зависимости от состояния EGFR-рецептора.
Как следствие, опухоли с актиивацией KRAS демонстрируют резистентность к терапии цетуксимабом или панитумумабом. Именно поэтому определение статуса KRAS у пациентов с раком толстой кишки с 2008 г. является обязательным условием применения упомянутых антител, причём обнаружение мутации расценивается как абсолютное противопоказание к назначению цетуксимаба или панитумумаба [Adelstein et al., 2011].
Исторические испытания Эрбитукса и Вектибикса предусматривали анализ лишь самых частых мутаций в гене KRAS – нуклеотидных замен, затрагивающих кодоны 12 и 13 [Amado et al., 2008; Lievre et al., 2008]. Эти мутации обнаруживаются примерно в 40% карцином толстой кишки. Именно мутации кодонов 12 и 13 легли в основу стандартизованных тест-систем, предназначенных для отбора больных на терапию анти-EGFR антителами. Тем не менее, упомянутые генетические повреждения составляют большинство, но далеко не все мутационные события в пролиферативном EGFR-каскаде.
Например, до 5% мутаций KRAS в РТК расположены в других позициях – 14, 59, 61, 117, 146 и т.д. Помимо KRAS, значительная доля РТК (около 5%) содержит нуклеотидные замены в сходном по функциям гене – NRAS; мутации NRAS, по-видимому, приводят к тем же функциональным последствиям, что и KRAS. Результатом физиологической или патологической активации белков семейства RAS является модуляция их мишеней – белков семейства RAF. Примерно 5-10% РТК содержат активирующие мутации в гене BRAF, кодирующем серин-треониновую киназу.
Таким образом, если «стандартное» тестирование KRAS по позициям 12 и 13 предоставляет возможность исключить из лечения «всего» 40% пациентов, то добавление к тест-панели других нуклеотидных замен в KRAS, мутаций NRAS и повреждений BRAF позволяет выявить ещё 15-20% потенциально резистентных к анти-EGFR-терапии пациентов; примечательно, что эта статистика подтверждается в т.ч. и нашими собственными исследованиями [Yanus et al., 2013].
Предиктивная роль «новых» мутаций в генах RAS и RAF была продемонстрирована в работе Peeters et al., 2013; эти исследователи выполнили ретроспективный анализ пациентов, включённых в регистрационное испытание панитумумаба и получавших монотерапию данным препаратом в качестве средства последней надежды. В сентябре 2013 г. было представлено новое исследование, подтвердившее целесообразность расширенного RAS/RAF-тестирования [Douillard et al., 2013].
В этом клиническом испытании пациенты получали либо стандартную цитостатическую терапию по схеме FOLFOX4, либо FOLFOX4 плюс панитумумаб. Как и следовало ожидать, эффект от назначения панитумумаба был зарегистрирован только у пациентов с нормальной последовательностью KRAS в кодонах 12 и 13. Более того, добавление к стандартному KRAS-тесту дополнительных усилий по выявлению мутаций в других кодонах KRAS, а также нуклеотидных замен в NRAS и BRAF, позволяло надёжно выявить дополнительную группу больных, резистентных к терапии панитумумабом.
У пациентов с отсутствием мутаций RAS и RAF в РТК наблюдалась непривычная для подобных исследований разница (7.4 мес.) в продолжительности жизни при терапии FOLFOX4 + панитумумаб (28.3 мес.) по сравнению с FOLFOX4 (20.9 мес.). В то же время, добавление панитумумаба к FOLFOX4 у больных с мутациями в генах RAS негативно сказывалась на исходе заболевания: как ни парадоксально, применение анти-EGFR антитела сопровождалось уменьшением общей продолжительности жизни пациентов; подобный феномен пока не имеет удовлетворительного объяснения, но отличается хорошей воспроизводимостью [Van Cutsem et al., 2011] и подчёркивает чрезвычайную важность правильного определения статуса генов RAS и RAF.
Внедрение новых RAS- и RAF-тестов в клиническую практику вызовет определённые сложности, связанные с трудоёмкостью полного RAS/RAF-анализа; тем не менее, появление сведений о предиктивной роли «новых» мутаций в генах RAS/RAF представляется очень важным шагом на пути увеличения клинической и экономической эффективности анти-EGFR терапии [Berlin et al., 2013].
В то время как белки RAS и RAF расположены в пролиферативном каскаде EGFR, другим последствием активации EGFR является увеличение жизнеспособности клетки. Фермент фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) считается одним из ключевых компонентов сигнального каскада поддержания жизнеспособности. Ген PIK3CA, кодирующий каталитическую субъединицу PI3K, мутирован примерно в 12-17% опухолей толстой кишки [Yanus et al., 2013].
В 2012 г. было опубликовано сенсационное исследование, посвящённое результатам многолетнего проспективного наблюдения за прооперированными по поводу РТК пациентами [Liao et al., 2012]. Оказалось, что больные, которые по несвязанным с онкологической патологией причинам регулярно принимали аспирин, характеризовались практически полным (!!!) снижением риска рецидива при условии наличия мутации в гене PIK3CA; в то же время, у пациентов с нормальным статусом PIK3CA использование аспирина не отражалось на характере течения онкологического заболевания.
В сентябре 2013 появилась работа Domingo et al., 2013, полностью подтвердившая результаты Liao et al., 2012. Механизмы чудодейственного эффекта столь дешёвого и доступного противовоспалительного препарата у больных с мутациями PIK3CA остаются неясными.
Литература: