21.08.2013
В июльском номере Lancet Oncology опубликованы результаты рандомизированного исследования FASTACT-2 (название исследования дословно можно перевести как «действуй быстро»), в котором сравнивали прерывистый режим назначения химиотерапии и эрлотиниба в сравнении с химиотерапией только у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [1].
Идея прерывистого назначения химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (TKI EGFR) проистекает из предположения, что TKI уменьшает пролиферативную активность опухолевых клеток и уменьшает эффективность проводимой на этом фоне химиотерапии. Это служило одним из объяснений неудачных результатов больших рандомизированных исследований по совместному использованию химиотерапии и TKI EGFR у больных НМРЛ (исследования TRIBUTE, TALENT и INTACT-1 и 2) [2-4]. В предклинических моделях именно последовательное назначение химиотерапии и ингибиторов TKI демонстрировало наибольшую противоопухолевую активность. На основании этого был предложен режим последовательного назначения химиотерапии (цисплатин 75 мг/м2 или карбоплатин AUC × 5 в 1 день и гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни каждые 4 недели, эрлотиниб 150 мг внутрь 15-28 день, всего 6 курсов). Авторы назвали его intercalated, что мы переводим как последовательный или прерывистый. В рамках рандомизированной II фазы последовательное назначение химиотерапии и эрлотиниба привело к относительному снижению риска прогрессирования на 53% по сравнению с химиотерапией только при проведении первой линии системной терапии НМРЛ [5].
Эти позитивные результаты послужили основанием для проведения рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования III фазы FASTACT-2. В исследование включались больные метастатическим НМРЛ, которые в качестве первой линии системной терапии получали 6 курсов последовательной химиотерапии и эрлотиниба или химиотерапии и плацебо. Рандомизация проводилось в соотношении 1:1, стратификация проводилась по следующим параметрам: стадия (IIIB vs IV), гистология (аденокарцинома vs другие), курение (курильщик vs бывший курильщик vs не куривший) и режим химиотерапии (цисплатин vs карбоплатин). После 6 химиотерапии больные продолжали получать эрлотиниб или плацебо с 15 по 28 дни до прогрессирования или признаков токсичности. В случае прогрессии больным, получавшим плацебо, назначали эрлотиниб в качестве терапии второй линии. Противопоказанием к включению служили: общее состояние по шкале ЕCOG 2 и более, предшествующая терапия TKI EGFR, наличие метастазов в головной мозг. Предоперационная или адъювантная химиотерапия была разрешена, если интервал между ее окончанием и включением в исследование был более 6 месяцев. Основным критерием эффективности была PFS, также проводился анализ времени до прогрессирования, общей продолжительности жизни, частоты объективных эффектов и токсичности. Исследование проводилось в странах Азии (Китай, Индонезия, Южная Корея, Филиппины, Тайвань и Таиланд). Параллельно в рамках этого исследования опухолевая ткань тестировалась на наличие мутации гена EGFR.
В исследование был включен 451 больной. В азиатской популяции 40% больных были женщины, 90% больных имели метастатический процесс на момент включения в исследование, частота наличия аденокарциномы и отсутствия курения в анамнезе составили 75% и 50% соответственно. Образцы опухолевой ткани были доступны у 301 (67%) больного, анализ мутации гена EGFR удалось выполнить у 241 (53%) больного. Мутация гена была обнаружена у 97 (40%) больных. У 210 (47%) больных информации о наличии или отсутствии мутации нет.
Большинство (92%) больных получили в качестве химиотерапии комбинацию цисплатина и гемцитабина. Вследствие токсичности лечение было прекращено досрочно у 7% в каждой группе. Доза препаратов была редуцирована у 24% больных в группе эрлотиниба и у 14% в группе плацебо. Средний срок наблюдения составил 28 месяцев.
В таблице 1 представлены результаты лечения в общей группе больных и отдельно в зависимости от статуса мутации гена EGFR. Добавление эрлотиниба достоверно увеличило время до прогрессирования, общую продолжительность жизни и частоту объективного эффекта по сравнению с группой плацебо. Следует сказать, что 79% больных в группе плацебо при прогрессировании заболевания получали эрлотиниб в качестве терапии второй линии, что, вероятно, уменьшило разницу в продолжительности жизни между двумя группами. Выигрыш в улучшении результатов был достигнут за счет больных с мутацией гена EGFR. Особенно впечатляют цифры общей продолжительности жизни (31,4 месяца) и частоты объективных эффектов (84%). Добавление эрлотиниба к химиотерапии у больных с отсутствием мутации не сказалось на результатах терапии. В группе больных с неизвестным статусом отмечено достоверное улучшение результатов при назначении эрлотиниба, вероятно, за счет больных с наличием мутации (можно думать, что таких больных было не менее 40%).
Таблица 1. Результаты лечения больных НМРЛ в исследовании FASTACT-2
| Химиотерапия + эрлотиниб | Химиотерапия + плацебо | НR | P | |
|---|---|---|---|---|
| Общая группа (n=451) | ||||
| PFS | 7.6 мес. | 6.0 мес. | 0.57 | <0.0001 |
| OS | 18.3 мес. | 15.2 мес. | 0.79 | 0.04 |
| OR | 43% | 18% | <0.0001 | |
| Больные с мутацией EGFR (n=97) | ||||
| PFS | 16.8 мес. | 6.9 мес. | 0.25 | <0.0001 |
| OS | 31.4 мес. | 20.6 мес. | 0.48 | 0.009 |
| OR | 84% | 15% | <0.0001 | |
| Больные c диким типом EGFR (n=136) | ||||
| PFS | 6.7 мес. | 5.9 мес. | 0.97 | 0.84 |
| OS | 14.9 мес. | 12.2 мес. | 0.77 | 0.16 |
| OR | 26% | 19% | 0.35 | |
| Больные c неизвестным EGFR (n=241) | ||||
| PFS | 7.1 мес. | 6.0 мес. | 0.61 | 0.0009 |
| OS | 18.1 мес. | 16.2 мес. | 0.93 | 0.64 |
Включение эрлотиниба в схему лечения увеличило токсичность терапии, в первую очередь, за счет присоединения кожной сыпи и диареи. Между тем кожная токсичность и диарея 3 степени отмечена лишь у 5% и 1% больных соответственно. Частота гематологической токсичности была одинаковой в обеих группах. Частота любой токсичности 3-4 степени составила 34% и 31% в группе эрлотиниба и плацебо соответственно. У всех больных проведена оценка качества жизни. В группе больных, получивших химиотерапию и эрлотиниб, отмечено удлинение интервала до симптоматического прогрессирования и снижения статуса ECOG по сравнению с больными, получавшими только химиотерапию.
Авторы делают вывод об эффективности прерывистого назначения эрлотиниба в сочетании с химиотерапией в качестве лекарственной терапии первой линии у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR, а также у больных с неизвестным статусом мутации. Последнее наверное справедливо для азиатской популяции, где частота мутации очень высока (около 40% в исследовании FASTFACT-2) и вряд ли применимо к российской популяции, где частота мутации составляет 11%. В очередной раз исследование FASTACT-2 указывает на нерешенность вопроса о наличии биопсийного материала, пригодного для постановки морфологического диагноза и последующего молекулярно-генетического тестирования у больных метастатическим НМРЛ. Образцы ткани имелись у 61% больных, успешный анализ на наличие мутации гена EGFR был выполнен у 54% пациентов. В России ситуация еще хуже. У трети больных НМРЛ диагноз выставляют на основании клинико-диагностических данных без морфологического или цитологического подтверждения. Еще у одной трети диагноз подтвержден цитологически, что не позволяет сегодня определить статус мутации. И только у трети больных имеется материал для проведения морфологического исследования, который потенциально может быть использован для молекулярно-генетического анализа. Нам следует стремиться выполнить биопсию и получить образец опухолевой ткани, ибо уже сегодня сведения, полученные при изучении опухоли, определяют тактику лечения больного.
В данном исследования меня поразили результаты лечения больных с наличием мyтации EGFR в группе химиотерапии и эрлотиниба. Частота объективного эффекта составила 84%, время до прогрессирования почти 17 месяцев и общая продолжительность жизни 31,4 месяца. Разве можно было мечтать о таких цифрах при лечении химиорезистентного НМРЛ, при котором еще недавно казались недостижимыми медиана продолжительности жизни 10 месяцев и частота объективного эффекта 40%. Следует подчеркнуть, что такой выдающийся результат был достигнут при использовании прерывистого назначения дорогостоящего эрлотиниба (уменьшение суммарной дозы на 50%), что существенно снижает стоимость проводимого лечения.
Данное исследование решает и другую проблему у больных НМРЛ с наличием мутации гена EGFR. Проведенные исследования указывают, что назначение ингибиторов ТК EGFR в первой линии системной терапии имеет преимущество перед химиотерапией за счет достижения увеличения продолжительности времени до прогрессирования при меньшей токсичности [6]. Однако практически это часто неосуществимо, ибо на момент начала терапии у врача нет сведений о наличии статуса гена EGFR, а откладывать терапию невозможно по клинической ситуации. В этом случае предлагается в качестве системной терапии первой линии использовать цитостатики, назначая ингибиторы ТК в качестве второй линии. Сегодня прерывистый режим позволяет после назначения больным химиотерапии определить статус гена EGFR (на это обычно требуется 6-8 рабочих дней) и в случае мутации присоединить с 14 дня ингибиторы ТК.
Следует поздравить авторов исследования с блестящими результатами, которые являются следствием нашего лучшего понимания биологических свойств рака легкого. Последовательное назначение химиотерапии и TKI EGFR можно уже сегодня рекомендовать к клиническому применению.
Литература
