14.05.2020
В марте 2020 года жизнь каждого из нас разделилась на «до и после», где «до» – рабочие и праздничные дни, мечты и планы на будущее, а «после» – тревога и сомнение, что весь этот кошмар под названием COVID-19 никогда не закончится и мы снова не будем жить в привычном нам ритме жизни…
В конце декабря в китайской провинции Ухань у рабочих рынка морепродуктов стала выявляться пневмония с особым течением, о чем 31 декабря 2019 года власти Китая проинформировали Всемирную организацию здравоохранения. Китайские ученые идентифицировали возбудителя пневмонии – одноцепочечный РНК-содержащий вирус, представитель рода Betacoronavirus, который на более чем 70% генетически схож с вирусом атипической пневмонии (SARS-CoV). Спустя месяц, 11 февраля, ВОЗ дала официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV-2, а сама болезнь получила сразу два кода в номенклатуре болезней: код МКБ-10 – В 34.2, «Коронавирусная инфекция неуточненная», и код ВОЗ – U07.1 CОVID-19 (коды, используемые только в чрезвычайных ситуациях). И спустя еще месяц, 11 марта, ВОЗ официально объявляет вспышку COVID-19 пандемией, подчеркивая чрезвычайность ситуации для всего мира.
Следует отметить, что история человечества уже сталкивались с коронавирусами дважды: в 2002 году была зарегистрирована вспышка атипичной пневмонии у более чем 8000 человек, возбудителем которой был первый изученный коронавирус SARS-CoV, летальность от которого составила около 10%. Спустя 10 лет, в 2012 году, от ближневосточного респираторного синдрома, возбудителем которой стал еще один коронавирус – MERS-CoV, умерло 34% от числа заболевших. Однако, даже несмотря на столь высокую летальность, обе вспышки этих коронавирусных заболеваний ранее не приобретали всемирного масштаба.
Классическая картина COVID-19 включает наличие таких симптомов, как повышение температуры тела (>90% больных), кашель сухой или с небольшим количеством мокроты (80%), одышка (55%), миалгия и слабость (44%), заложенность и боль в грудной клетке (20%). Однако все чаще появляются данные о так называемых «нетипичных» признаках коронавирусной инфекции; пациенты отмечают насморк, боль в горле, потерю обоняния, признаки конъюнктивита, диарею и даже сыпь.
У COVID-19 есть две отличительные особенности, которые затрудняют борьбу с инфекцией: длительный инкубационный период, который в среднем равен 5-7 дням, но может длиться до 14 дней (и возможно, даже больше), и большое число бессимптомных носителей – около 50% инфицированных COVID-19 пациентов не имеют клинических симптомов заболевания, что чрезвычайно опасно для дальнейшего заражения окружающих. Ввиду высокой частоты бессимптомного носительства показатели заболеваемости и смертности от COVID-19 в мире, вероятно всего, искажены, и истинная картина пандемии станет понятна после внедрения широкомасштабного тестирования населения не только на наличие инфицирования SARS-CoV-2, но и на наличия антител к нему.
Между тем, по данным официальной статистики, к середине мая в мире уже насчитывается более 4,4 млн. заболевших (носителей и больных с клиническими симптомами) и почти 300 тысяч умерших (6,7%); выздоровевшими от заболевания считаются 1,6 млн. человек, что составляет около 37% от общего числа пациентов с COVID-19. По количеству зараженных SARS-CoV-2 всего за пару месяцев Россия вошла в тройку мировых стран, уступая только США и Испании; к середине мая выявлено уже более 240 000 зараженных COVID-19, умерло более 2 200 пациентов (0,9%), а выздоровели почти 50 000, что составляет 19,8% от всех больных с коронавирусом. Таким образом, около 80% заболевших COVID-19 в России болеют (или инфицированы) в настоящий момент и опасны для окружающих.
Сайт Международного Центра по борьбе с COVID-19 (Center for Disease Control and Prevention, CDC) аккумулирует все важные данные, касающиеся коронавирусной инфекции. Были выделены факторы высокого риска заражения и смерти от тяжелого течения заболевания, такие как возраст старше 65 лет, ожирение (ИМТ ≥40), наличие сахарного диабета, хронических заболеваний сердца, почек или печени. Кроме того, в эту группу вошли и пациенты с онкопатологией, получающие противоопухолевое лечение; по данным наших китайских коллег, риск развития тяжелого течения COVID-19 у пациентов с онкопатологией выше в 4 раза по сравнению с больными без злокачественных новообразований.
В рекомендациях ESMO среди пациентов с онкозаболеваниями выделены группы высокого риска инфицирования и развития тяжелых осложнений COVID-19:
Однако особое место среди пациентов с онкологической патологией в период пандемии занимают больные раком молочной железы (РМЖ), на что есть несколько причин:
Таким образом, сочетание таких факторов, как пожилой возраст (+ сопутствующие заболевания), активное противоопухолевое лечение и необходимость частого посещения онкологических учреждений, создает предпосылки для высокого риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19 у больных РМЖ. Однако наши больные по сравнению с популяцией без злокачественных новообразований имеют важное психологическое преимущество: пережив фазу шока после постановки диагноза «рак молочной железы», они приобрели стрессоустойчивость; кроме того, лечение основного заболевания для них является приоритетным.
Пациентки РМЖ всегда настроены на оптимальное лечение основного заболевания, однако пандемия COVID-19 внесла свои коррективы в режим работы онкологических учреждений всего мира. Перепрофилирование онкологических клиник под лечение больных с коронавирусной инфекцией, сокращение коечного фонда и штата онкологов, занимающихся лечением онкозаболеваний, привели к необходимости селекции больных для хирургического, лекарственного и лучевого лечения.
Не стоит забывать, что и врачи-онкологи также подвержены высокому риску инфицирования после непосредственного контакта с больными COVID-19, что потребует отстранения их от работы, перераспределения кадровых ресурсов и передислокации медперсонала. По данным Джеймса Спайсера из Guy's and St Thomas' London Hospital, пандемия COVID-19 в Великобритании привела к трансформации всех аспектов лечения рака, независимо от вида лечения, стационарного или амбулаторного, радикального или паллиативного. Около 20% онкологов в Великобритании в апреле 2020 года не могли выполнять свои профессиональные функции ввиду нахождения на карантине (после контакта с инфицированными больными или родственниками); все это не может не отражаться на качестве и объеме оказания медицинской помощи онкобольным.
В условиях пандемии COVID-19 онкологические сообщества мира (NCCN, ASCO, ESMO, RUSSCO) выпустили специальные рекомендации по лечению РМЖ, касающиеся как диагностических мероприятий, так и организации хирургического, лекарственного и лучевого этапа. Рекомендации основаны на разделении пациентов на три приоритета (высокий, средний и низкий), на основании которого разрабатывается лечебно-диагностический алгоритм в каждом конкретном случае.
Высокий приоритет: состояние пациента непосредственно угрожает жизни, клиническая картина РМЖ нестабильна, требуется проведение/сохранение противоопухолевого лечения, отсрочка лечения невозможна.
Умеренный приоритет: состояние пациента стабильное, но задержка противоопухолевого лечения на срок более 6-8 недель может привести к ухудшению течения и прогноза онкозаболевания.
Низкий приоритет: состояние пациента достаточно стабильное и противоопухолевое лечение может быть отложено без последствий для выживаемости и качества жизни.
Диагностические обследования больных РМЖ в условиях пандемии ограничены; по рекомендациям ESMO высокий приоритет (обследование должно быть выполнено) остается для беременных с РМЖ, новых случаев инвазивного РМЖ, а также при появлении новых симптомов, подозрительных в отношении прогрессирования. Во всех остальных случаях пациенткам рекомендовано отложить визиты к онкологу или, при необходимости, воспользоваться онлайн-консультациями.
По рекомендациям ESMO, рентгенологическое дообследование и биопсия опухоли должны быть выполнены у пациенток с клиническими или рентгенологическими признаками злокачественной опухоли, а также при подозрении на прогрессирование. Могут быть отложены (низкий приоритет) повторные обследования у пациенток с ранними стадиями, а также выполнение дополнительных обследований (ЭКГ, ЭхоКГ, сканирование костей), если отсутствуют какие-либо клинические симптомы. У пациенток с метастатическими стадиями рекомендовано ориентироваться на наличии клинических симптомов; при необходимости ЭКГ, ЭхоКГ и другие обследования могут быть отложены или выполнены с удлиненными интервалами. Программы ранней диагностики и скрининга должны быть закрыты до окончания пандемии.
Интересно, что выполнение данных рекомендаций в странах с организованными программами маммографического скрининга РМЖ уже показало первые результаты. Так, в Нидерландах, которые могут похвастаться одной из самых высокоорганизованных и продуктивных программ скрининга РМЖ, с наступлением пандемии COVID-19 отмечено резкое снижение выявления новых случаев раннего РМЖ. По мнению голландской организации Netherlands Comprehensive Cancer Organisation, основателя Национального канцер-регистра Нидерландов, закрытие программ маммографического скрининга в условиях пандемии может привести к росту клинически значимых и распространенных стадий в будущем, что неблагоприятным образом отразится на ситуации с РМЖ в Нидерландах. Однако в условиях пандемии остановка программ скрининга является вынужденной мерой, позволяющей не только снизить риск инфицирования потенциально здоровых женщин, но и мобилизовать ресурсы медперсонала для борьбы с COVID-19.
Хирургическое лечение РМЖ в условиях пандемии COVID-19
Первыми изменения в рекомендации по хирургическому лечению РМЖ внесли Американское общество хирургов и Американское общество пластических хирургов, данные рекомендации получили активную поддержку NCCN. Было предложено выделить три фазы развития коронавирусной инфекции в соответствии с количеством зараженных COVID-19, резервов хирургических коек и аппаратов ИВЛ.
Фаза I: единичные больные с COVID-19, имеются резервы интенсивной терапии, нет быстрого нарастания пандемии → хирургические вмешательства проводятся только больным, которые в случае отсутствия операции будут иметь неблагоприятные последствия для жизни в ближайшие 3 месяца.
Фаза II: много больных с COVID-19, резервы интенсивной терапии ограничены, быстрое нарастание пандемии → хирургические вмешательства проводятся только больным, которые в случае отсутствия операции будут иметь неблагоприятные последствия для жизни в ближайшие несколько дней.
Фаза III: все резервы направлены на лечение больных с COVID-19 → хирургические вмешательства проводятся только больным, которые в случае отсутствия операции будут иметь неблагоприятные последствия для жизни в ближайшие несколько часов.
Как видно из критериев определения фаз, только в фазу I больным выполняется хирургическое лечение по поводу основного заболевания, а в фазу II-III – проводятся только ургентные операции по поводу осложнений (кровотечения, абсцессы молочной железы и др.), а все пациентки вне зависимости от биологических подтипов опухоли переводятся на лекарственное лечение и при необходимости – на лучевую терапию.
Но и для фазы I разработана селекция больных в соответствии с приоритетами лечения. По мнению Американского общества хирургов и NCCN, к высокому приоритету (операция должна быть выполнена) относятся: пациентки, заканчивающие неоадъювантную химиотерапию, больные с тройным негативным или HER2+ РМЖ (если принято решение не проводить неоадъювантную терапию); больные с локальными рецидивами (если принято решение не проводить системную терапию up front) и пациентки с неоднозначными результатами биопсии опухоли, на основании которой нельзя исключить злокачественного процесса.
В фазу I рекомендуется отложить операцию: при доброкачественной патологии молочной железы, при наличии показаний в профилактической хирургии, в случае наличия показаний к ре-резекции молочной железы (опухолевые клетки в краях резекции), у больных с карциномой in situ, у пациенток с положительным ответом на неоадъювантную гормонотерапию (им можно продолжить предоперационное лечение), а также планируемые реконструктивные операции.
Вопрос о проведении НАХТ или операции на 1 этапе при первично-операбельном РМЖ решается строго индивидуально, не только с учетом биологического подтипа опухоли, но и с учетом резервов лечебного учреждения (наличия хирургических коек и аппаратов ИВЛ, возможностей лекарственной терапии, а также риска развития жизнеугрожающих осложнений в случае инфицирования COVID-19). В случае необходимости экономии коек все пациентки с ранним люминальным HER2-негативным РМЖ могут быть переведены на предоперационную эндокринотерапию.
Рекомендации ESMO по хирургическому лечению РМЖ также придерживаются рекомендованной селекции больных в соответствии с приоритетом (высокий, умеренный и низкий) и подчеркивают, что к группе высокого приоритета (операция должна быть выполнена) относятся следующие категории: пациентки с осложнениями после ранее выполненной операции (кровотечения, абсцессы, ишемизированные лоскуты), пациентки, закончившие неоадъювантную химиотерапию или имеющие прогрессирование на неоадъювантном лечении, пациентки с инвазивным РМЖ с непланируемой предоперационной системной терапией. Кроме того, в группу высокого приоритета должны быть включены беременные женщины с инвазивным РМЖ, которым показано хирургическое лечение.
При выборе объема операции, если позволяет стадия и возможности лечебного учреждения, следует отдать предпочтение органосохраняющему лечению с биопсией сигнального лимфоузла или лимфодиссекцией, а не радикальной мастэктомии ± реконструкции, прежде всего, ввиду сокращения времени операции (и увеличения пропускной возможности операционного блока), уменьшения сроков госпитализации (и увеличения числа оборота койки), сокращения числа осложнений и периода реабилитации, что уменьшит число визитов пациентки в лечебное учреждение и снизит риск инфицирования COVID-19.
Как отмечают эксперты ASCO, обязательным условием для госпитализации всех больных перед операцией должны быть отрицательный результат ПЦР-тестирования на наличие SARS-CoV-2 и компьютерная томография легких.
Лекарственная терапия РМЖ в условиях пандемии COVID-19
РМЖ, в отличие от большинства солидных опухолей, является исключительной онкопатологией, при которой с успехом применяются все виды существующей лекарственной терапии (химиотерапия, эндокринотерапия, таргетная терапия и иммунотерапия); данные методы лечения нашли своих «идеальных» пациенток при разных биологических подтипах опухоли и заняли свои ниши. Поэтому сокращение какого-либо компонента лечения в условиях пандемии коронавирусной инфекции чревато потерей эффективности терапии и ухудшением прогноза заболевания. Возможно, именно из-за этого ни одно из онкологических сообществ не смогло найти режимы лекарственной терапии и клинические ситуации, которые можно было бы отнести к низкому приоритету (можно отложить), за исключением введения бисфосфонатов в тех ситуациях, когда это не является клинически необходимым. Все остальные показания к лекарственной терапии при РМЖ были разделены на абсолютный или умеренный приоритет.
По данным NCCN, к абсолютному приоритету (лечение должно быть выполнено) относятся: адъювантная/неоадъювантная химиотерапия при ТНР и HER2+ раке, анти-HER2 терапия в адъювантном, неоадъювантном режиме и при лечении метастатического HER2+ рака, моноэндокринотерапия при люминальных карциномах (с овариальной супрессией – у больных в пременопаузе), а также ранние линии химиотерапии при распространенных стадиях, особенно в ситуации висцерального криза. К высокому приоритету относятся больные, которые уже получают неоадъювантную/адъювантную химиотерапию, в том числе и по поводу люминального HER2-негативного рака, лечение данных больных должно быть проведено в запланированном объеме.
Кроме того, NCCN считает абсолютно приоритетным профилактическое назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов – Г-КСФ – у больных, получающих химиотерапию, для минимизации нейтропении, снижения риска инфицирования и развития тяжелых осложнений от COVID-19. Причем рекомендации поддерживают использование Г-КСФ с профилактической целью для схем химиотерапии с <20% вероятностью развития фебрильной нейтропении, в таких ситуациях ранее Г-КСФ не использовались. Предпочтительно использование пролонгированных форм Г-КСФ для сокращения количества визитов в клинику и снижения риска заражения COVID-19.
К вышеперечисленнным абсолютным приоритетам в лекарственной терапии РМЖ рекомендации ESMO добавляют еще применение новых постнеоадъювантных режимов терапии у пациенток с остаточной опухолью: капецитабина при тройном негативном РМЖ и T-DM1 при резидуальном HER2+ раке. У пациенток с метастатическим РМЖ при жизненно важных показаниях по решению мультидисциплинарной команды ESMO рекомендует рассмотреть возможность назначения/сохранения комбинированной эндокринотерапии с CDK4/6 ингибиторами (для улучшения профиля безопасности лечения возможно применение редуцированной дозы) и иммунотерапии (атезолизумаба) в комбинации с наб-паклитакселом при тройном негативном мРМЖ.
Таким образом, практически все опции лечения раннего и распространенного РМЖ международные онкологические сообщества относят к абсолютно приоритетным; в качестве режимов с умеренным приоритетом ESMO выделяет только терапию второй, третьей и последующих линий лечения мРМЖ при отсутствии у больных висцерального криза и непосредственной угрозы для жизни.
При этом онкологические сообщества разработали схемы оптимизации лекарственной терапии в условиях пандемии COVID-19, а именно:
Следует отметить, что и NCCN, и ESMO призывают с осторожностью принимать решение о деэскалации терапии трастузумабом даже при раннем РМЖ; если это необходимо, то только у отдельных пациентов, получивших не менее 6 месяцев анти-HER2 терапии. И конечно, перед каждым циклом химиотерапии пациентки РМЖ нуждаются в ПЦР-тестировании на наличие SARS-CoV-2; проведение лекарственной терапии возможно только при отрицательном результате.
Лучевая терапия РМЖ в условиях пандемии COVID-19
Онкологические сообщества также разделили показания к лучевой терапии при РМЖ на абсолютный, умеренный и низкий приоритет. По рекомендациям NCCN, к абсолютному приоритету для проведения лучевой терапии относятся пациенты с уже начатым лучевым лечением, больные с местнораспространенным РМЖ (при невозможности проведения других методов лечения или при прогрессировании на неоадъювантной системной терапии), а также пациенты с жизнеугрожающими симптомными метастазами.
Рекомендации ESMO в категорию абсолютного приоритета включают еще и адъювантную лучевую терапию у пациенток высокого риска (отечно-инфильтративная форма на момент диагностики РМЖ, N+ статус, тройной негативный или HER2+ подтипы, остаточная опухоль после неоадъювантной терапии, возраст моложе 40 лет); в данных случаях лучевая терапия должна быть проведена в запланированном режиме.
В группу умеренного приоритета (лучевая терапия может быть отложена) включены пациенты, нуждающиеся в адъювантной лучевой терапии с низким/промежуточным риском: моложе 65 лет с люминальным HER2-негативным РМЖ I-II стадии. Проведение лучевой терапии, при необходимости, может быть задержано до 16-20 недель после оперативного лечения при условии, что в этот период ожидания будет проводиться эндокринотерапия.
В группу низкого приоритета (адъювантная лучевая терапия, при необходимости, может не выполняться) включены пациентки старше 65 лет с низким риском рецидива, получающие адъювантную эндокринотерапию (с размером опухоли до 3,0 см, с «чистыми» краями резекции, люминальным А подтипом РМЖ), а также больные, перенесшие органосохраняющие операции по поводу протоковой карциномы in situ, DCIS. Отказ от лучевой терапии в данных когортах может увеличить риск развития локальных рецидивов, но не отразится на показателях общей выживаемости.
Перед началом лучевой терапии всем больным необходимо ПЦР-тестирование на наличие SARS-CoV-2; проведение лучевой терапии возможно только при отрицательном результате. Онкологические сообщества рекомендуют, при возможности, проводить лучевую терапию в режиме гипофракционирования, что позволит уменьшить сроки проведения лучевого лечения, сократить число визитов больных в лечебное учреждение и оптимизировать работу радиологической службы в период пандемии COVID-19.
Какова судьба больных с онкопатологией при заражении COVID-19?
С момента начала пандемии было представлено уже три исследования течения COVID-19 у больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций; число инфицированных больных РМЖ в этих исследованиях было различным, но некоторые выводы можно сделать уже сегодня.
Первый анализ был представлен китайскими авторами (Liang W и соав.) в феврале 2020 года; среди 1590 больных COVID-19 было 18 пациентов с онкопатологией: 5 случаев рака легкого, 4 – рака ободочной или прямой кишки,
9 апреля 2020 года в журнале Annals of Oncology было опубликовано исследование онкологов Нью-Йорка по лечению коронавирусной инфекции у пациентов с различными злокачественными новообразованиями; из 334 больных, включенных в анализ, 57 пациентов имели рак молочной железы, 56 – рак простаты, 23 – рак легкого, 18 – уротелиальный рак и 16 – колоректальный рак. По сравнению с больными без злокачественных новообразований пациенты с онкопатологией старше 65 лет имели более высокий риск необходимости подключения к ИВЛ (выше в 1,76 раза), что, однако, не отразилось на повышении риска смерти от COVID-19. В противоположность этому, пациенты с онкопатологией моложе 50 лет имели существенно более высокий риск смерти (выше в 5 раз) по сравнению с аналогичной возрастной группой без онкопатологии, что, по мнению авторов, является следствием иммуносупрессии после активного лечения основного заболевания.
И, наконец, на глобальном вебинаре экспертов ASCO, состоявшемся 14 апреля 2020 года, профессор Мадридского института рака Jesús García-Foncillas представил результаты лечения 237 пациентов с онкопатологией с вероятностной картиной COVID-19 (в 83% случаев ПЦР-тестирование подтвердило наличие SARS CoV-2). Госпитализация для интенсивного лечения потребовалась 47% больных, причем в 65% случаев – сроком более чем на 2 недели. Примечательно, что доля больных с госпитализацией в связи с тяжелым течением коронавирусной инфекции напрямую зависела от линии химиотерапии (при первой линии – всего 24%, при второй линии – 28%, при третьей и последующих линиях – 48%), что подтверждает факт более тяжелого течения COVID-19 у предлеченных онкологических пациентов с иммуносупрессией. Кроме того, доля госпитализаций с коронавирусной инфекцией зависела и от вида противоопухолевой системной терапии: была минимальна (всего 20%) у пациентов, получающих иммунотерапию, составила 24% у больных, получающих таргетное лечение, и достигла 56% в случае проведения химиотерапии. В результате смертность от COVID-19 составила 17%, что безусловно выше, чем среднемировой показатель (6,8%), но эти данные вполне сопоставимы со смертностью в общей неонкологической популяции больных с COVID-19 в ряде стран Европы (Бельгия – 16,3%, Франция – 15,1%, Великобритания – 14,4%). Более того, к моменту проведения анализа 36% онкобольных с COVID-19 уже выздоровели и продолжили противоопухолевое лечение у своих онкологов.
Таким образом, первые результаты в отношении течения COVID-19 у пациентов с онкопатологией являются вполне обнадеживающими; заражение коронавирусной инфекцией не является сегодня абсолютно фатальной ситуацией для наших пациентов. Однако крайне важно своевременно диагностировать инфицирование SARS-CoV-2, при первых признаках подозрения на COVID-19 остановить любое противоопухолевое лечение, рекомендовать проведение всего спектра диагностических мероприятий, включая ПЦР-тестирование и КТ легких, а при подтверждении заражения и необходимости – рекомендовать госпитализацию в инфекционный стационар для получения максимально эффективной терапии.
Литература:
Материал предоставлен компанией «Биокад». Публикуется в редакции авторов.
