15.12.2023
Конференцию ESMO 2023 года можно смело считать посвященной опухолям легкого – настолько значимые результаты были представлены в этом году.
На настоящий момент мы убедились в способности таргетных ингибиторов, использованных после радикального хирургического лечения, после или вместо цитостатической адъювантной терапии, влиять на выживаемость больных с ранними и местнораспространенными стадиями болезни. Само по себе данное открытие имеет далеко идущие последствия, оценить которые в полной мере мы еще не можем. Так, сходный результат в отношении безрецидивной выживаемости, не вызвавший особенного удивления, был представлен для больных НМРЛ с транслокацией ALK, получавших в течение двух лет алектиниб, в рамках исследования ALINA [1]. Как мы знаем на примере исследования ADAURA [2], получение окончательных данных в отношении общей продолжительности жизни, увеличение которой является основной целью любого лечения, может растянуться на многие годы. В связи с этим специалистам предстоит решить, есть ли возможность экстраполировать сходные данные по БРВ между ADAURA и ALINA на увеличение ОВ, которое пока не показано для алектиниба, и, соответственно, неизвестно, будет ли обоснованным назначение адъювантной анти-ALK терапии уже сейчас.
Другим направлением, развивающимся с поразительной скоростью, является периоперационное применение иммунотерапии у больных с локализованным и местнораспространенным НМРЛ. Целая серия периоперационных исследований в настоящий момент находится на этапе представления основных результатов. Первой из работ, достигших достаточной зрелости для представления общей продолжительности жизни больных, которым проводились различные варианты периоперационного лечения, стало исследование с пембролизумабом – KEYNOTE-671 [3]. Напомним, что особенностью конкретно этой работы было использование цисплатина в качестве платиновой основы для цитостатического режима, а также возможность включения пациентов без тестирования на наличие распространенных активирующих мутаций. В этой работе после четырех лет наблюдения доля живых пациентов составила 67,1% против 51,5% в группах с иммунотерапией и без соответственно. К сожалению, в рамках этого подхода мы не получаем ответа на вопрос о роли послеоперационного лечения.
Как уже упоминалось ранее, первой попыткой оценки эффективности периоперационной иммунотерапии при НМРЛ было применение ниволумаба в исследовании CHECKMATE-816 [4,5]. Принципиальной особенностью данной работы, позволившей представить результаты ранее, чем они были получены для других работ, является отсутствие адъювантного компонента. В этом году были представлены результаты уже трехлетнего наблюдения [4]. Первое, на что стоит обратить внимание, – доля больных без рецидива после трех циклов предоперационной иммунохимиотерапии в течение 3 лет достигает 57%. Для сравнения, аналогичный показатель для периоперационной цитостатической терапии составляет 43%. К сожалению, пока не удается преодолеть предиктивное значение экспрессии PD-L1 как маркера, предсказывающего эффективность применения ингибиторов контрольных точек. Доля больных, достигших полного патоморфологического регресса, и доля больных без рецидива в течение трех лет были выше в группе с наличием экспрессии маркера чувствительности (32,1% против 16,7% и 71% против 42% соответственно). Второй представленный в этом году анализ для исследования CM816 включал результаты для рукава с двойной иммунотерапией и без цитостатического компонента [5]. Результаты достижения полного патоморфологического регресса и трехлетней выживаемости без прогрессирования для всех пациентов, независимо от экспрессии PD-L1, оказались не хуже, чем для терапии ниволумаб + ХТ (20% и 56% соответственно). Однако при этом нельзя не обратить внимание на перекрест кривых в течение первого года лечения, связанный с ранним прогрессированием на фоне иммунотерапии. Во втором исследовании, включавшем комбинацию ниволумаба и цитостатической терапии, CM77T [6], также были получены убедительные доказательства эффективности предоперационной иммунотерапии, а также, в рамках поданализа пациентов, получавших и не получавших адъювантный этап после предоперационного лечения, проведена попытка разобраться в значимости послеоперационного лечения. Было продемонстрировано преимущество неоадъювантного этапа с включением иммунотерапии. Тем не менее, принципиальные различия в выживаемости больных в зависимости от послеоперационного этапа (8,8 мес. без адъюванта и не достигнуто в группе с лечением) надо рассматривать с учетом того, что среди больных без второго этапа значительная доля имела прогрессирование заболевания до операции. Вторым любопытным наблюдением в этой работе является попытка выявления клинических факторов, связанных с большей длительностью БРВ или pCR. Среди характеристик пациентов с меньшей длительностью БРВ и PCR были, например, негативный уровень экспрессии PD-L1 и курение в анамнезе.
Роль этиологии опухоли в чувствительности к иммунотерапии получила подтверждение в другой работе по неоадъювантному применению тислелизумаба. Так, включенная в исследование группа была представлена курильщиками на 85%, что могло являться одним из факторов, повлиявших на более высокую, чем в исследованиях с другими препаратами, частоту pCR [7].
Кроме изучения новых комбинаций препаратов, в 2023 году были также представлены данные одной из первых систематизированных попыток выявления биомаркера для предсказания полного патоморфологического лечения, которое является одним из важнейших критериев эффективности предоперационного лечения. Так, в исследовании AEGEN с комбинацией дурвалумаба и цитостатических препаратов среди больных с pCR у большинства цоДНК к четвертому циклу лечения исчезала [8].
Таким образом, постепенно формулируется оптимальный подход в лечении больных с локализованным и резектабельным НМРЛ, который включает предоперационную иммунотерапию. Также формируются предпосылки к пониманию характеристик наиболее чувствительной к этому варианту лечения группы больных.
Кроме предоперационного подхода, значимое место среди представленных результатов занимали исследования возможностей лечения пациентов с нерезектабельным местнораспространенным НМРЛ. Во многих странах, включая страны Западной Европы, доля больных с III стадией, которым было проведено адекватное по эффективности лечение, колеблется от 20% до 30%, а конкурентной химиолучевой терапии – от 33% в Германии до 55% в Нидерландах. Объяснением недостаточной агрессивности является неоптимальное состояние большинства пациентов с выявленным заболеванием и высокая вероятность нежелательных явлений на фоне применения агрессивного подхода. На этом фоне среди представленных работ выделяется PACIFIC-6 [9], в которой поддерживающий этап терапии дурвалумабом применялся после несколько более легкой для пациентов последовательной ХЛТ. На фоне отсутствия неожиданной токсичности исследуемого режима двухлетнее время без прогрессирования было сравнимо с результатами PACIFIC [10] (35% против 45%), а также в последовательном рукаве наблюдательного исследования в реальной практике PACIFIC-R [11].
Возможность проведения лучевой терапии с последующей поддерживающей терапией дурвалумабом у больных с противопоказаниями для цитостатического компонента была изучена в исследовании DUART, также представленном на ESMO 2023 [12]. Несмотря на ожидаемое снижение доли больных без прогрессирования в течение первого года (непрямое сравнение исследований: конкурентная в PACIFIC – 60%; последовательная в PACIFIC-6 – 50,6% против 35% в DUART), данный подход можно считать обоснованным в категории ослабленных или возрастных пациентов.
Таким образом, представленные на конгрессе результаты подчеркивают значимость применения иммунотерапии на разных этапах лечения больных с локализованным и местнораспространенным НМРЛ, позволяя существенно повысить долю потенциально излеченных от опухолевого процесса пациентов оставляют на настоящий момент открытым вопрос об оптимальной длительности терапии, применении или неприменении лечения после достижения полного патоморфологического регресса, а также стадий, при которых периоперационное лечение позволяет достичь значимых улучшений выживаемости.
Источники:
