16.11.2023
14 ноября научный онкологический мир вчитывался в содержание пресс-релиза компании AstraZeneca, посвященного первым – и столь долгожданным – результатам исследования PACIFIC-2 [1]. В этом исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема фиксированной дозы дурвалумаба (Имфинзи) в дозе 1500 мг или плацебо каждые четыре недели, с начала радикального курса ХЛТ. Пациенты продолжали получать дурвалумаб или плацебо в качестве консолидирующей терапии после ХЛТ до прогрессирования заболевания. PACIFIC-2 проводилось в 88 центрах более чем 20 стран с участием 328 пациентов. Первичной конечной точкой была ВБП, а ключевыми вторичными конечными точками – общая выживаемость, частота объективного ответа и продолжительность ответа.
Увы, в этом проспективном исследовании III фазы, где дурвалумаб назначался одновременно с химиолучевой терапией (ХЛТ), авторам не удалось достичь статистической значимости для первичной конечной точки – выживаемости без прогрессирования (ВБП) – по сравнению с только ХЛТ в лечении пациентов с неоперабельным нерезектабельным НМРЛ III стадии.
Дурвалумаб, назначаемый в консолидирующем режиме после радикального курса ХЛТ на основе препаратов платины, является установленным глобальным стандартом лечения неоперабельного НМРЛ III стадии, основанным на результатах исследования PACIFIC [2]. Исследование PACIFIC-2 было начато для оценки одновременного применения Имфинзи с ХЛТ с целью охвата той категории пациентов, которые прогрессируют или прекращают лечение во время ХЛТ и, следовательно, в дальнейшем не подходят для режима PACIFIC. Первоначальный анализ безопасности и переносимости дурвалумаба и ХЛТ в этой популяции пациентов показал, что профили в целом соответствовали таковым для этих методов лечения, хотя в экспериментальной группе наблюдался повышенный уровень инфекционных осложнений в течение ХЛТ.
Хотя цифры до сих пор неизвестны, известнейшие онкологи мира активно обсуждают в чатах возможные причины неуспеха столь ожидаемого исследования, вспоминая о подобных негативных исследованиях по применению комбинации ЛТ и иммунотерапии, в частности, при плоскоклеточном раке головы и шеи.
Stephen V Liu, MD, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown, US: «PACIFIC-2 не достиг ожидаемой ВБП. Токсичность? Негативное взаимодействие? Или причина тому – изначальная разница в популяции больных, ведь, как известно, в PACIFIC набирали только тех пациентов, кто благополучно закончил ХЛТ?»
Drew Moghanaki, UCLA Health Johnsson Cancer Center, LA, US: «Это сильно. Потенциально это даже бо́льшая неудача, чем RTOG 0617. Значение этих результатов невозможно переоценить. Нам следовало бы больше прислушиваться к трансляционным онкологам, которые предсказывали такой исход».
Ralph Weichselbaum, University of Chicago, US: «Что ж, исследование негативно. Но PACIFIC-1 работает, и перед нами до сих пор огромное поле деятельности, чтоб продолжать делать науку в этом направлении».
С этом согласен Jeffrey D. Bradley, заместитель председателя Отдела протонной терапии и развития технологий Penn Medicine, Филадельфия, и главный исследователь PACIFIC-2: «Хотя результаты исследования PACIFIC-2 не показали того, на что мы надеялись, режим PACIFIC остается стандартом лечения пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии. Мы воспользуемся этими результатами для продвижения будущих исследований».
Большинство ученых приходят к мысли, что лучевая терапия, проводимая на область первичной опухоли и регионарных лимфоузлов, где, как показывают многие доклинические исследования, происходит выработка специфических Т-лимфоцитов, участвующих в иммунном противоопухолевом ответе, негативно сказывается на их выработке, что сводит на нет возможности иммунотерапии, применяемой одномоментно. Более того, Т-лимфоциты известны своей высоченной радиочувствительностью, и ежедневное облучение немалого объема тканей и сосудов, по которым циркулируют эти клетки, приводит к быстрому падению их уровня и, опять-таки, сведению к минимуму эффекта иммунотерапии. Будем с нетерпением ждать публикаций по результатам исследования, чтоб получить возможность судить о них с большей долей вероятности.
Меж тем, еще одна недавняя публикация в журнале Practical Radiation Oncology от начала ноября 2023 года, в которой упоминается последовательная комбинация ХЛТ и иммунотерапии при местнораспространенном НМРЛ, внушает больше оптимизма. В ней были представлены результаты проспективного мультицентрического исследования 2 фазы по применению интересного подхода: стереотаксической лучевой терапии на первичную опухоль (50-54 Гр за 3 фракции), затем химиолучевая терапия в стандартном режиме (60 Гр на фоне ХТ на основе препаратов платины) на область вовлеченных лимфоузлов средостения с последующей консолидацией дурвалумабом до 12 месяцев. В исследование был включен 61 пациент с нерезектабельным НМРЛ II-III стадии в период с 2017 по 2022 годы. Одними из условий включения были размеры опухоли в пределах 7 см и ее расположение на расстоянии ≥2 см от вовлеченных лимфоузлов средостения (рис.1). Первичной конечной точкой была выбрана ВБП за 12 мес., вторичные точки – сердечная и легочная токсичность, ОВ, типы рецидивов.
Рисунок 1. Дозиметрический план комбинированного облучения: SBRT на первичную опухоль и ХЛТ на средостение
(данные, представленные на ASTRO 2023).
Токсичность оказалась вполне приемлемой и абсолютно сравнимой с таковой из исследования PACIFIC: пневмониты 2+ степени – у 23% больных (PACIFIC – 34%), пневмониты 3+ степени – у 4,9% (PACIFIC – 3,4%), эзофагиты 3 степени – у 1,6% (PACIFIC – 7%). Основные результаты не разочаровали: ВБП за 12 мес. составила 62,8%, за 24 мес. – 50,0%. Медиана ВБП – 25,9 мес. (14,6-40,2). Четырнадцать пациентов по разным причинам не получали дурвалумаб, и авторы смогли произвести предварительное сравнение результатов (рис.2). Оказалось, что медиана ВБП в группах Д+ и Д- почти в 3 раза выше – 26,3 мес. против 9,7 мес., хотя, без сомнения, число пациентов для адекватного сравнения пока слишком мало. Но отраден тот факт, что исследование явилось руководством по методам планирования и ориентиром на профиль токсичности для последующего исследования 3 фазы, NRG Oncology LU-008.
Рисунок 2. ВБП во всей популяции и в подгруппах с консолидирующей иммунотерапией и без нее
(данные, представленные на ASTRO 2023).
Источники:
