27.10.2023
Отсутствие прорывных результатов исследований, как, к примеру, в онкоурологии или немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), не ограничивает результативность конференции ESMO в вопросе улучшения результатов лечения пациентов с колоректальным раком. Все представленные работы позволяют внести дополнительные штрихи к терапевтическим возможностям в отношении данной патологии, как Леонардо да Винчи вносил штрихи в портрет Моны Лизы, что сами мазки становились невидимыми, а картина стремилась к идеалу. Именно в этом аспекте разберем вместе с вами результаты работ с конгресса.
При резектабельном раке толстой кишки никогда не прекратит быть актуальным поиск маркеров неблагоприятного прогноза. В объединенном анализе индивидуальных данных из 7 рандомизированных исследований ACENT/IDEA, в которых изучалась роль адъювантной химиотерапии при операбельных стадиях рака толстой кишки, удалось показать, что наличие мутации в генах RAS и, в большей степени, в гене BRAF значимо компрометирует показатели выживаемости без признаков болезни, но только в группе пациентов без микросателлитной нестабильности (MSS). В группе же пациентов с опухолями, ассоциированными с микросателлитно нестабильным фенотипом (MSI), выживаемость без признаков болезни не различалась в зависимости от генетического портрета опухоли. Только в случае прогрессирования последующая выживаемость уже зависела от наличия мутаций. С практической точки зрения озвученные результаты ничего не меняют, с другой стороны, при планировании последующих исследований в рамках адъювантной терапии, по-видимому, данный параметр необходимо учитывать как фактор стратификации, особенно у пациентов с MSS фенотипом.
Продолжается накопление проспективных данных по изучению прогностических и предикторных свойств циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) как маркера резидуальной опухолевой болезни после хирургического лечения I-III стадии рака толстой кишки. Ранее в рамках исследования DYNAMIC удалось доказать, что при отсутствии цоДНК после операции можно обойтись без адъювантной химиотерапии, однако ЧТО дает адъювантная химиотерапия при наличии цоДНК – информация в этом вопросе была ограничена. Обновлены результаты исследования GALAXY: показано, что проведение адъювантной химиотерапии улучшает выживаемость без признаков болезни в случае наличия цоДНК при II-III стадии болезни (ОР 3,29; 95% ДИ 2,13-5,07). А в исследовании PEGASUS показано, что в случае отсутствия конверсии цоДНК после 3 месяцев терапии с включением оксалиплатина и фторпиримидинов с позитивного на негативный статус переход на режим FOLFIRI позволяет перевести в группу негативной цоДНК порядка половины пациентов. Правда, эти данные получены у 13 из 24 пациентов, исследование пока продолжается. Но то, что цоДНК в будущем будет определять алгоритм введения пациентов после хирургии не только в плане назначения адъювантной химиотерапии, но и в процессе послеоперационного лечения – несомненно.
Как еще можно снизить риск прогрессирования после хирургического лечения? Ранее публиковались работы по профилактическому действию аспирина на риск прогрессирования колоректального рака после операций, но в большинстве своем они были наблюдательными или ретроспективными. В рандомизированном исследовании ASCOLT после хирургического лечения резектабельных стадий давали аспирин по 200 мг в сутки или наблюдали. Различий ни в выживаемости без признаков болезни, ни в общей выживаемости получено не было. Группы даже значимо не различались и по смертности от неонкологических причин. Таким образом, если в каких-либо наблюдательных, популяционных исследованиях, даже с включением 100 тыс. пациентов, показывают, что прием витаминов, метформина, орехов или, к примеру, аспирина увеличивает выживаемость после радикального лечения, всегда ждите проспективных рандомизированный исследований.
Большое число негативных исследований, которые посвящены неоадъювантному лечению пациентов с III стадией рака ободочной кишки, не останавливают исследователей. В этот раз вернулись к теме комбинации анти-EGFR антител с химиотерапией до операции. Напомню, что в 2 проспективных рандомизированных исследованиях данные группы были закрыты в связи с неэффективностью, но набор в них шел лишь по мутационному статусу гена KRAS, и то в рамках анализа только 2 экзона. Из базы данных исследования FOXTROT решили отобрать пациентов с диким типом генов RAS и BRAF и повторить сравнение 6 курсов неоадъювантного режима FOLFOX с и без панитумумаба. Авторы получили значимое улучшение безрецидивной выживаемости (ОР 0,51; р=0,09). Однако небольшое число пациентов в поданализе, отсутствие каких-либо различий в частоте патоморфозов и патоморфологических стадий не позволяют однозначно интерпретировать полученные результаты, и назначать анти-EGFR антитела в данной ситуации не стоит.
В копилке исследований, которые посвящены возможностям неназначения предоперационной лучевой терапии при местнораспространенном раке прямой кишки, пополнение. В этом году на ASCO результаты исследования PROSPECT наделало немало шума: авторы продемонстрировали, что можно провести 6 курсов химиотерапии по схеме FOLFOX и в случае, если опухоль уменьшается на ≥20%, отказаться от лучевой терапии и сразу выполнить операцию. Это не менее эффективно стандартному подходу – химиолучевой терапии с последующей хирургией. Только 9,5% пациентам в исследуемой группе потребовалось проведение химиолучевой терапии. Основная критика работы связана с критериями включения пациентов – T2N+, T3N-, T3N+, кандидаты на сфинктеросохраняющую резекцию на момент рандомизации, то есть практически отсутствовали пациенты с низкорасположенными опухолями (3%), так как у части таких пациентов возможно на первом этапе просто провести хирургическое лечение, и им даже не понадобится проводить и адъювантную химиотерапию. Также такой отбор пациентов объясняет и высокий уровень полных патоморфологических ответов в обеих группах – на уровне 20%. На конференции ESMO представили результаты исследования из Китая CONVERT: пациентам с местнораспространенным раком прямой кишки без вовлечения мезоректальной фасции проводили 4 курса терапии по схеме XELOX до и после операции или проводили предоперационную химиолучевую терапию. Прелесть работы в том, что в какой-то момент времени исследователи начали включать и пациентов с нижнеампулярными опухолями. И хотя авторы статистически не доказали неменьшую эффективность химиотерапии в сравнении с химиолучевой терапией в отношении 3-летней выживаемости без локальных рецидивов, частота рецидивов была всего 3,7% и 2,6% соответственно, а ВБПБ и ОВ не различались между группами. Оба проведенных исследования позволяют в случае невозможности проведения предоперационной лучевой терапии в отсутствии факторов риска рассматривать проведение 12 недель химиотерапии.
Другое направление, активно изучаемое в лечении пациентов с локализацией опухоли в прямой кишке, основано на мнении, что проведение лучевой терапии меняет микроокружение опухоли, приводит к выбросу неоантигенов, улучшает результаты хирургии. Все это в совокупности дарит надежу на то, что иммунотерапия сработает здесь и в отсутствии MSI. До этого по результатам исследования NRG-CI002 было известно, что добавление анти-PD1 антитела в процессе лучевого воздействия при раке прямой кишки не увеличивает частоту полных патоморфологических эффектов, и исследователи пришли к выводу, что лучше изучать внедрение иммунотерапии на этапе консолидации, то есть между окончанием лучевой терапии и до операции. Представлены предварительные результаты рандомизированного исследования III фазы (UNION) по применению 2 курсов консолидирующей химиотерапии по схеме XELOX с камрелизумабом (анти-PD1 антитело) после короткого курса ЛТ против 2 курсов химиотерапии после пролонгированной ХЛТ. Удалось увеличить частоту полных патоморфозов в 2,5 раза. Правда, данных по выживаемости еще не представлено, но известно, что при раке прямой кишки частота достижения полных патоморфологических реакций не всегда коррелирует с выживаемостью. Смущает и количество курсов до операции: если проводить более 4 – результаты по pCR выше, кроме этого, не исключались пациенты с MSI (а их было 5%), да и исследование из Китая.
По-прежнему идут баталии вокруг места тройных химиотерапевтических комбинаций в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки, а более просто – кому нужно назначать режим FOLFOXIRI? По результатам метаанализа 5 рандомизированных исследований было показано, что применение комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом увеличивает частоту объективных ответов, частоту R0/1 резекций печени, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость в сравнении с дуплетами и бевацизумабом. Однако это оказалось справедливым при правосторонней локализации первичной опухоли и при мутациях в генах RAS. Что же касается комбинации FOLFOXIRI с анти-EGFR антителами, то исследование TRPLETE из Италии показало отсутствие улучшения какого-либо параметра эффективности, включая глубину ответов, при применении FOLFOXIRI с панитумумабом при диком типе генов RAS и BRAF и неоперабельных метастазах в сравнении с FOLFIRI с панитумумабом. Однако следует отметить, что дозовая интенсивность иринотекана и фторурацила получилась даже ниже в группе «интенсивного» режима.
Любители комбинации FOLFOXIRI не расстроились и вспомнили, что анти-EGFR антитела лучше работают при более тщательном отборе пациентов по молекулярно-генетическим характеристикам, например, ориентируясь на циркулирующую в крови ДНК, так как она позволяет выявить еще 14% пациентов, потенциально не отвечающих на данный класс препаратов. На конференции представили результаты исследования PANIRINOX – сравнивали FOLFOX с панитумумабом и FOLFOXIRI с панитумумабом, но пациентов отбирали с диким типом генов RAS и BRAF по цоДНК. Представили пока группу с нерезектабельными метастазами разной локализации. Интенсивный режим улучшил наступление ответа и общую выживаемость, но не частоту объективных ответов, глубину ответа и выживаемость без прогрессирования.
Исследователи не расстроились и подумали, что нужно отбирать больных с изолированным поражением печени на интенсивный режим, так как возможно получить более высокий шанс успешной операции при применении FOLFOXIRI. И в исследовании TRICE при диком типе генов RAS и BRAF и неоперабельном метастатическом поражении раком толстой кишки печени (хотя в характеристике пациентов 20% имели резектабельные очаги) пациентов рандомизировали между FOLFOXIRI или FOLFOX с цетуксимабом. Удалось улучшить глубину ответов с 55% до 59,6% (р=0,039), но получена тенденция к ухудшению выживаемости без прогрессирования. При этом частота резекций печени была крайне высокая для таких исследований и составляла 51,4% в обеих группах. Сразу вспоминается исследование newEPOCH, когда добавление цетуксимаба ухудшило выживаемость при резектабельных метастазах рака толстой кишки в печени.
Тогда вспомнили, что анти-EGFR антитела лучше работают при левосторонней локализации. На это можем привести результаты исследования CAIRO5, которые обновили на данном конгрессе. Исследование примечательно тем, что имело 4 рукава: при правосторонней локализации и/или мутациях в генах KRAS или BRAF пациентов рандомизировали между режимом FOLFOXIRI или дуплетом с бевацизумабом, а при левосторонней локализации и диком типе генов – между режимом с цетуксимабом или дуплетом с бевацизумабом. Все пациенты имели изолированное поражение печени неоперабельными метастазами. Неоперабельность подтверждалась мнением трех хирургов на консилиуме. При первом сравнении отмечено улучшение частоты объективных ответов, R0/1 резекций печени и выживаемости без прогрессирования, хотя улучшить общую выживаемость не получилось (ОР 0,92; 95% ДИ 0,7-1,2; р=0,52). При втором – различий между группами ни по одному из параметров получено не было, в том числе по общей выживаемости (ОР 1,02; 95% ДИ 0,72-1,46; р=0,89). И если для сравнения режимов с бевацизумабом, по-видимому, не хватило пациентов, так у нас есть данные вышеупомянутого метаанализа 5 рандомизированных исследований, в котором только после совокупного включения 1697 пациентов удалось достичь значимого улучшения общей выживаемости. Для второго сравнения с анти-EGFR антителами и бевацизумаба с химиотерапией при диком типе генов, вероятно, большое число пациентов, которым выполнено хирургическое вмешательство, нивелировало влияние цетуксимаба с режимом FOLFOX на общую выживаемость. Тем более, что у нас есть и результаты исследования DEEPER, которые также обновили к ESMO 2023. В исследовании рандомизировали пациентов с неоперабельным метастатическим поражением, диким типом генов RAS и BRAF между комбинацией FOLFOXIRI + цетуксимаб и FOLFOXIRI + бевацизумаб. При левосторонней локализации опухоли получено значимое улучшение глубины ответов при применении цетуксимаба – 59,2% против 47,5% (р=0,0017), а также улучшилась выживаемость без прогрессирования (ОР 0,71; р=0,032), в первую очередь у пациентов с метастазами вне печени (ОР 0,65; р=0,015). После R0/1 метастазэктомий выживаемость без прогрессирования не различалась. Другой поданализ данной работы, опубликованный в этом году на ASCO GI, показал, что если к перечисленным признакам еще добавить и изолированное поражение метастазами печени, то частота R0/1 резекций печени увеличится с 14,8% до 25% при применении анти-EGFR антител с режимом FOLFOXIRI.
Из всего выше сказанного вырисовывается следующая картина: при правосторонней локализации и/или мутациях в генах RAS выбор за режимом FOLFOXIRI с бевацизумабом. При левосторонней локализации и диком типе генов и неоперабельных метастазах можно ограничиться дуплетами с анти-EGFR антителами. Вероятно, последнее место, которое можно рассматривать для комбинации FOLFOXIRI с цетуксимабом или панитумумабом, – при данном фенотипе еще и поражение печени потенциально-операбельными метастазами, так как именно в этой группе пациентов, как показано, правда, в небольшом, но проспективном исследовании VOLFI, применение режима FOLFOXIRI с анти-EGFR приводило к большей частоте R0/1 резекций печени в сравнении с FOLFOXIRI без таргетной терапии с группой неоперабельного изолированного поражения органа. Хотя это требует проведения проспективного рандомизированного исследования.
Вопросы тактики ведения пациентов с метастатическим раком толстой кишки при достижении контроля болезни волнуют умы многих онкологов: можно ли прекращать лечение, продолжать эффективную терапию до прогрессирования, переходить на поддерживающую терапию? А если переходить, то после скольких курсов – 12, 9, 8 или 6? А влияет ли на выбор тактики таргетный препарат, который получает пациент? А если это не первая, а вторая линия? В общем, перечисленные задачи удовлетворяют критериям практической значимости диссертационной работы, как говорится, на соискание ученой степени… На ESMO 2023 у нас появились новые данные: в исследовании AFEMA при достижении контроля болезни после 6 курсов режима FOLFIRI с афлиберцептом во второй линии лечения пациентов рандомизировали на продолжение терапии до прогрессирования или непереносимой токсичности или переход на поддерживающую терапию по схеме de Gramont с афлиберцептом. Исследователям удалось значимо с 21,6% до 4,4% уменьшить частоту астений 3-4 степени, при этом отмечена тенденция к улучшению выживаемости без прогрессирования (медианы составили 6,1 и 5,5 месяца), выросла частота объективных ответов (20% и 9,4%) и доказана не меньшая эффективность лечения до прогрессирования. Таким образом, появились данные, что и во второй линии лечения можно спокойно пользоваться тактикой перехода на поддерживающую терапию, которая эффективна не только в отношении применения анти-EGFR антител, но и антиангиогенной терапии, в частности, наиболее токсичного из данного класса препаратов, которые применяются при раке толстой кишки, – афлиберцепта. Причем становится актуальным и понимание возможности перехода на поддерживающую терапию при развитии токсических нежелательных явлений даже после 6 курса. Такой подход, с одной стороны, позволяет сохранить пациенту приемлемое качество жизни, а с другой – сохранят потенциальную чувствительность опухоли к отмененному препарату, в данном случае – иринотекану.
Рассматривая третью и последующие линии лечения в выборе схемы, врачи ориентируются на функциональный статус пациента, длительность лечения и ответ на предыдущие линии системной терапии, токсичность, реже на генетический портрет опухоли. Последнее связано с тем, что препараты, зарегистрированные для данной клинической ситуации, проходили валидацию для всех пациентов независимо от мутационного статуса и локализации первичной опухоли. Речь идет о регорафенибе и трифлуридине/типирациле, причем комбинация последнего с бевацизумабом в настоящее время по результатам исследования SUNLIGT показывает наилучшие результаты; на втором месте регорафениб в виде постепенной эскалации стартовой дозы. И так как медиана продолжительности жизни у пациентов в третьей линии составляет на наилучшей поддерживающей терапии порядка 6 месяцев, то в регистрационных исследованиях для обоих препаратов основным критерием эффективности являлась общая выживаемость. Один момент, который смущал при выборе терапии между регорафенибом и трифлуридином/типирацилом, – это данные поданализа исследования RECOURSE, в котором показано отсутствие улучшения общей выживаемости у пациентов с mKRAS G12, хотя выживаемость без прогрессирования и была увеличена. На конференции в Мадриде представлен аналогичный поданализ исследования SUNLIGHT, в котором при применении комбинации данного препарата с бевацизумабом отмечено улучшение общей выживаемости независимо от наличия или отсутствия данной альтерации. Таким образом, по совокупности данных можно сказать, что мутация в гене KRAS G12 является неблагоприятным прогностическим фактором, но не негативным предиктором эффективности трифлуридина/типирацила.
Развитие генетики и фармакологии позволило создать ингибиторы, которые блокируют белок, образующийся при мутации в гене KRAS G12C. Данная альтерация при метастатическом раке толстой кишки встречается приблизительно у 3% пациентов, хотя при НМРЛ – у 15%. Тем не менее, уже на этапе предклинических экспериментов стало понятно, что к таким ингибиторам при раке толстой кишки имеется первичная резистентность, обусловленная гиперэкспрессией рецептора к эпидермальному фактору роста. В связи с этим в клинических исследованиях стали применять комбинацию данных молекул (соторасиба или адаграсиба) с антителами к EGFR (панитумумабом и цетуксимабом). Данные режимы в рамках II фаз демонстрировали частоту объективных ответов на уровне 30%. Правда, смущали относительно невысокие значения медианы выживаемости без прогрессирования. И все же, учитывая ограниченное количество терапевтических опций за пределами двух линий, были запущены исследования III фаз.
Первый звоночек того, что данный класс препаратов не является революционным решением проблемы лечения пациентов с мутацией в гене KRAS, был получен на ASCO 2023 года и связан, скажем прямо, с провальным, хоть и статистически значимым улучшением выживаемости без прогрессирования в сравнении с доцетакселом в лечении больных НМРЛ. На ESMO 2023 были представлены результаты III фазы по сравнению эффективности комбинации соторасиба и панитумумаба против терапии на выбор исследователя (регорафениб или трифлуридин/типирацил) в 3 линии лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки и mKRAS G12C. Применение комбинации позволило значимо улучшить частоту объективных ответов с 0% до 6% и 26% при применении дозы соторасиба в 240 мг или 960 мг в сутки, а также медиану выживаемости без прогрессирования с 2,2 до 3,9 и 5,6 мес. соответственно. К сожалению, в стремлении провести исследование на меньшем числе пациентов и получению более ранних результатов исследователи в качестве основного критерия эффективности взяли выживаемость без прогрессирования. Это привело к тому, что на небольшом числе пациентов не удалось показать выигрыш в общей выживаемости. Коме того, оптимальным лечением в контрольной группе все же являлась бы комбинация трифлуридина/типирацила с бевацизумабом, которая демонстрирует медиану общей выживаемости в 10,8 месяца. Таким образом, возможно, комбинацию соторасиба с панитумумабом и зарегистрируют, но, скорее всего, она останется для терапии в рамках 4 и последующих линии, когда пациент уже успел получить все зарегистрированные опции лечения. А лучше всего дождаться результатов исследования по комбинации соторасиба, панитумумаба и режима FOLFIRI, которая в рамках I фазы продемонстрировала частоту объективных ответов 58,1%. Перспективы комбинации конкурента (адаграсиба и цетуксимаба), возможно, видятся несколько позитивнее, так как в рамках II фазы показывают медиану выживаемости без прогрессирования при mKRAS G12C 6,9 месяца, а комбинации еще одного ингибитора гарсорасиба с цетуксимабом – 7,6 месяца.
Но расстраиваться не стоит: на горизонте вырисовываются новые ингибиторы KRAS, которые уже менее селективны и могут потенциально помочь большем числу пациентов с мутацией в гене KRAS. Приведу только одно исследование I фазы по применению ингибитора KRAS G12, то есть способного ингибировать переход в активное состояние измененного белка KRAS с любыми заменами в кодоне G12, не только С, но и A, D и др. Последний вариант мутаций, к примеру, наиболее часто встречается при mKRAS НМРЛ и рака поджелудочной железы. Именно эти нозологии включались в работу. Авторы сообщили о 85% частоте контроля болезни, 38% частоте объективных ответов при НМРЛ и 20% при раке поджелудочной железы. Вероятно, препарат будет активен и при раке толстой кишки. Тем не менее, сразу настораживает, что медиана длительности лечения составила всего 3,1-3,3 месяца. Поэтому в будущих исследованиях уже будут изучаться комбинации данной молекулы с другими препаратами.
Продолжая тему персонализированного подхода, напомню, что при метастатической меланоме наиболее значимое увеличение общей выживаемости достигнуто при применении комбинации анти-CTLA4 и анти-PD1 антител. Другой иммунотерапевтической опцией является комбинация анти-PD1 антитела и анти-Lag3 антитела, которая демонстрирует улучшение выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости, и позиционируется как замена более токсичной комбинации ипилимумаба и ниволумаба. При метастатическом раке толстой кишки иммунотерапия пока входит в стандарты лечения только опухолей, ассоциированных с нарушением в системе репарации неспаренных оснований или микросателлитно-нестабильным фенотипом (MSI). И также как и при меланоме, наиболее эффективным оказалось применение комбинации ипилимумамба и ниволумаба, как во второй, так и в первой линии лечения. А эффективность при неоадъювантном назначении данной комбинации при III стадии в рамках исследования NICHE-2 составляет 67% полных патоморфозов. Исследователи решили оценить эффективность комбинации ниволумаба и антитела к Lag3 релатлимаба в течение 4 недель до операции по поводу II-III стадии рака ободочной кишки. Режим в рамках II фазы однорукавного исследования на 19 пациентах продемонстрировал частоту полных патоморфозов в 79%, что можно объяснить включением пациентов и со II стадией заболевания. И если при меланоме понятно стремление врачей к применению менее токсичного режима, так как доза ипилимумаба составляет 3 мг/кг, то при опухолях, ассоциированных с MSI, доза ипилимумаба в комбинации составляет 1 мг/кг, а в первой линии вообще вводится 1 раз в 6 недель. Таким образом, и применения релатлимаба кажутся несколько туманны по данному показанию, но дождемся более крупных исследований.
Также чтобы закрыть тему с иммунотерапией при раке толстой кишки, представим 5-летние результаты наблюдения за пациентами в исследовании KEYNOTE-177. Применение монотерапии пембролизумабом при метастатическом раке толстой кишки в первой линии показывает стойкое улучшение ВБП (медиана 16,5 против 8,2 мес.), а также улучшение общей выживаемости: через 5 лет живыми остаются 54,8% пациентов, при этом в группе химиотаргетной терапии – 44,2%, что можно объяснить частым (более 60%) назначением иммунотерапии во второй линии лечения. Также как и авторы исследования и рецензент работы, подчеркнем необходимость рассмотрения назначения иммунотерапии в первой линии лечения при метастатическом колоректальном раке с MSI. Возможности применения не только монотерапии анти-PD1 антител, но их комбинации вместе с химиотерапией или анти-CTLA4 антителами позволяют минимизировать случаи отсутствия эффекта и ранние смерти на данный класс препаратов.
Нельзя не упомянуть и о единственном исследовании, доложенном с трибуны ESMO в этом году, которое касалось лечения пациентов с метастатическим раком анального канала. Так, в рамках исследования PEVOsq в когорте данных пациентов оценили эффективность комбинации пембролизумаба и HDAC ингибитора вориностата, который, как верится, модулируя эпигенетически геном опухолевых клеток и изменяя микроокружение, делает опухоль более чувствительной к иммунотерапии. Последняя, к сожалению, при плоскоклеточном раке анального канала показывает низкую эффективность. Авторы исследования хотели достичь 40% объективных ответов. Включив с этой целью 27 пациентов, сообщили о 31% ответов, причем все они были зарегистрированы у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥1. Это больше, чем в исследованиях с монотерапией пембролизумабом (11-17%), но приблизительно соответствует эффективности монотерапии ниволумабом (24%) при данной нозологии. В связи с этим ждем более крупных и рандомизированных исследований.
Таким образом, портрет лечения пациента с колоректальным раком постепенно вырисовывается от фона до черт лица, однако далек до шедевров великого итальянца. В то же время нет сомнений, что с каждым годом мы будем приближаться к идеалу, и в какой-то момент искусство терапии остановит данное заболевание.
