23.10.2023
LBA 02. Randomized Controlled Trial of Hypofractionated vs. Normo-fractionated Accelerated Radiation Therapy with or without Cisplatin for Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HYPNO). S.M. Bentzen, et al.
Гипофракционированные режимы лучевой терапии прочно обосновались в лечебных схемах опухолей разных локализаций. Однако укороченные курсы облучения, да еще на фоне химиотерапии при опухолях головы и шеи, как правило, чреваты более выраженной токсичностью, ранней и поздней, поэтому применялись они чаще всего в паллиативных целях. HYPNO, многоцентровое, двухрукавное, неслепое исследование фазы III, оценивало эффективность и безопасность гипофракционированной (ГипоФ) ускоренной ЛТ в сравнении с традиционной (НормоФ) с добавлением цисплатина или без него при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы и шеи. HYPNO проводилось в 12 центрах в 10 странах с низким и средним уровнем дохода. Авторы предположили, что гипофракционирование (55 Гр, 20 фракций по 5 фракций в неделю в течение 4 недель) не уступает нормофракционированию (66 Гр, 33 фракций, по 6 фракций в неделю в течение 5,5 недель) на фоне еженедельного приема цисплатина или без него по своей эффективности. Согласно гипотезе, ожидалась абсолютная разница в 10% через 3 года наблюдения для первичных конечных точек – локорегионального контроля (LRC) и поздних нежелательных явлений 3+ степени.
792 пациента были централизованно рандомизированы с марта 2014 г. по февраль 2020 г.: 395 в группу гипофракционирования, 397 – в группу традиционных фракций. Химиотерапия подразумевала внутривенное введение цисплатина 35 мг/м2 еженедельно во время лучевой терапии, 4 цикла в группе ГипоФ, 5 в группе НормоФ. Стратификация была по статусу ECOG 0-1 против 2 (3,7%), химиотерапии либо ее отсутствию (75,8%), локализации первичной опухоли (полость рта (8,5%), ротоглотка (50,5%), нижняя часть глотки (13,5%), гортань (24,5%), другие (3,0%)) и учреждениям. Среди включенных в исследование пациентов было 86,9% мужчин, 38,1% нынешние и 39,3% – бывшие курильщики; с опухолями Т3-4 – 72,7% больных; N2-3 (49,1%). Исследователи HYPNO позволили учреждениям использовать стандартную клиническую технику лучевой терапии: 2D (22,5%) против 3D (7,1%) против IMRT (70,2%). В результате исследование HYPNO продемонстрировало: гипофракционированная ускоренная ЛТ не уступает схеме с 6 фракциями в неделю как в отношении локально-регионарного контроля опухоли, так и в отношении ранних и поздних нежелательных явлений 3+ степени. Трехлетние результаты были удивительно схожими с абсолютной разницей <1,5% между двумя группами (см. табл.1). Это исследование уже расценено как потенциально меняющее стандартную практику, хотя для перехода на гипофракционирование при ОГШ, тем более на фоне ХТ, требует достаточного опыта и определенной смелости команды. Более короткий курс в 20 фракций вместо 33 экономит ресурсы и более удобен для пациентов. Насколько нам известно, HYPNO является крупнейшим рандомизированным контролируемым исследованием такого уровня сложности, проводимым в странах с низким и средним уровнем дохода.
Таблица 1. Трехлетние результаты исследования HYPNO.
| Общая выживаемость | Выживаемость без прогрессирования | Локорегиональный контроль | Поздние осложнения 3+ | |
|---|---|---|---|---|
| ГипоФ | 54,1±2,7% | 44,0±2,6% | 50,7±2,7% | 18,8±2,4% |
| НормоФ | 55,5±2,6% | 45,3±2,6% | 51,2±2,7% | 20,2±2,4% |
| р | 0,62 | 0,42 | 0,40 | 0,68 |
LBA 05. Patient-Reported and Toxicity Results from the FABREC Study: A Multicenter Randomized Trial of Hypofractionated vs. Conventionally-Fractionated Postmastectomy Radiation Therapy after Implant-Based Reconstruction. J.S. Wong, et al.
И снова гипофракционирование – и снова риск, и снова он оправдан. В исследовании FABREC авторы смело взялись за ускоренное облучение святая святых – грудной стенки после одномоментной реконструкции. Сам факт проведения лучевой терапии на имплантате или экспандере до сих пор являет собой проблему, и многие исследователи сходятся во мнении, что предсказать риск осложнений практически невозможно, это сродни некоей лотерее. Но укорочение курса ЛТ теоретически может увеличить частоту осложнений и сказаться на эффективности лечения и качестве жизни. Посмотрим же на результаты этой работы.
Это рандомизированное исследование по ЛТ после реконструкции молочной железы (FABREC) имело целью сравнить качество жизни и клинические результаты гипофракционированной (HF) и традиционной (CF) радиотерапии после мастэктомии (ПМРТ) и одномоментной реконструкции. В период с марта 2018 г. по ноябрь 2021 г. в 18 центрах 400 больных раком молочной железы стадии 0-III после мастэктомии и одномоментной установки тканевого экспандера или имплантата были рандомизированы в соотношении 1:1 на фотонную лучевую терапию в режимах HF или CF. Соответствующие дозы в обеих группах составляли 42,56 Гр/
Медиана наблюдения за 385 проанализированными пациентами составила 31,8 месяца (диапазон 6,9-54,4); средний возраст составил 47,0 лет (диапазон 23-79). Предоперационная химиотерапия применялась в 67,8%, а предоперационная эндокринная терапия – в 21,5% случаев. Было 16 отдаленных (по 8 в каждой группе) и 2 местных регионарных (по 1 в каждой группе) рецидива. Токсичность со стороны тканей грудной стенки наблюдалась у 35 пациентов (19 после гипофракционирования, 16 – после традиционных фракций, p=0,58) в среднем через 3,4 и 4,8 месяца после начала лучевой терапии в группах HF и CF соответственно (p=0,82). Послеоперационные инфекционные осложнения перед лучевой терапией (HR=3,31; p=0,03), облучение экспандера vs импланта (HR=7,74; p=0,046), проведение предоперационной эндокринной терапии (HR=3,45; p=0,0007) и количество удаленных ЛУ (HR=1,06/узел; p=0,02) были значимыми для развития токсичности со стороны грудной стенки при многофакторном анализе, тогда как сам вариант фракционирования – нет (HF HR=1,19; p=0,63). Не было значительной разницы в общем изменении показателей физического благополучия через 6 месяцев между двумя группами (p=0,71) или отдельно в более молодых (p=0,15) и старших когортах (p=0,27). Однако пациентов моложе 45 лет после укороченных курсов меньше беспокоили побочные эффекты лечения (р=0,045) и тошнота (р=0,02) по сравнению с пациентами моложе 45 лет после традиционного облучения.
Основной вывод авторов: физическое благополучие и общий профиль токсичности ПМРТ были сопоставимы при проведении гипо- и нормофракционированного облучения после одномоментной реконструкции. При этом гипофракционирование было связано с лучшим качеством жизни в течение 6 месяцев среди более молодых пациентов в ряде аспектов. Эти ранние результаты подтверждают возможность и целесообразность более широкого применения укороченных курсов ЛТ после реконструкции с постановкой временных экспандеров или имплантатов.
LBA 09. Stereotactic Ablative Body Radiotherapy (SABR) for Oligoprogressive ER-Positive Breast Cancer (AVATAR): A Phase II Prospective Multicenter Trial. S.P. David et al.
Одна из важных целей стереотаксической лучевой терапии (SABR) при олигопрогрессировании – максимально отсрочить начало системной терапии либо момент перехода на следующую линию. Основной задачей авторов проспективного мультицентрического исследования 2 фазы AVATAR было оценить, может ли SABR при олигопрогрессирующем люминальном (ER-положительном, Her2-отрицательном) олигометастатическом раке молочной железы отсрочить переход с комбинации ингибитора CDK 4/6 и ингибитора ароматазы (CDK 4/6 + AI) более чем на 6 месяцев у более 25% пациентов.
В исследование AVATAR (ACTRN 12620001212943) были включены пациенты с распространенным люминальным РМЖ, которые получали системное лечение в первой или второй линии комбинацией CDK 4/6 + AI в течение ≥6 месяцев, будучи в статусе ECOG 0-2 и с 1-5 экстракраниальными очагами олигопрогрессии, подходящими для SABR. Пациенты, получавшие химиотерапию по поводу метастатического заболевания, имеющие лептоменингеальные метастазы или предшествующую лучевую терапию на очаги олигопрогрессии, планируемые для SABR, были исключены. При последующем прогрессировании разрешалось проведение SABR для отсрочки изменения системной терапии. Первичной конечной точкой была бессобытийная выживаемость (БСВ), определяемая как время изменения системной терапии после SABR, любого прогрессирования в течение 6 месяцев или в более чем 3 очагах. Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ), токсичность, связанная с лечением, и модифицированная выживаемость без прогрессирования (мВБП), определяемая как прогрессирование, не поддающееся дальнейшему SABR в любой момент времени.
С августа 2020 г. по ноябрь 2022 г. было набрано 32 пациента, средний срок наблюдения составил 15,8 месяца. Число пациентов с 1, 2, 3 или 4 очагами олигопрогрессии исходно было 13 (41%), 10 (31%), 7 (22) и 2 (6%) соответственно. Наиболее частыми участками олигопрогрессии были кости (44, 71%) и лимфоузлы (11, 18%). Как правило, SABR проводилась однократно в дозе 20 Гр или в СОД 24 Гр за 2 фракции. В итоге у 47% (95% ДИ 29-65) пациентов не возникло событий в течение ≥6 месяцев. Медиана мВБП составила 10,4 месяца (95% ДИ 4,1 – не достигнута), при этом 46% больных (95% ДИ 27-63) оставались на прежней системной терапии в течение 12 месяцев. Медиана ВБП составила 5,2 месяца (95% ДИ 3,1-6,8), при этом 10/30 (33%) случаев прогрессирования подходили для проведения второго курса SABR из-за олигопрогрессии с целью дальнейшего отсрочивания изменений в системной терапии. У 17 (53%) пациентов не отмечено какой-либо токсичности, связанной с лечением. У 13 (40%) и 2 (13%) пациентов наблюдалась токсичность 1 или 2 степени, при этом о токсичности 3 степени или выше не сообщалось.
Авторы отмечают, что AVATAR – это первое проспективное исследование, в котором подтверждена роль SABR в качестве стратегии продолжения применения комбинации CDK 4/6 + AI у пациентов с олигопрогрессивным люминальным РМЖ и отсрочивания момента перехода на следующую линию. Подобное лечение высоко толерантно, с более высоким, чем ожидалось, средним промежутком времени до изменения системной терапии, составившим 10,4 месяца, и 46% пациентов продолжали получать CDK 4/6 + AI в течение 12 месяцев. Эти результаты позволяют предположить, что пациентам с олигопрогрессирующим люминальным РМЖ настоятельно следует рассматривать возможность назначения SABR вместо изменения системной терапии.
LBA 11. Early Results of a Phase I Pre-Operative Single Fraction Ablative Trial for Early Stage Breast Cancer. A.S. Rahimi et al.
Как говорится, новое – хорошо забытое старое. Российские радиотерапевты со стажем хорошо помнят времена, когда при раннем раке молочной железы широко применялось предоперационное гипофракционированное облучение молочной железы и подмышечной зоны в дозах 24-25 Гр за 5-6 фракций с последующей немедленной операцией. Строгая ориентированность на стандарты лечения исключила подобную схему из рутинной практики, и долгое время мы о ней не вспоминали. Однако идея предоперационного облучения опухоли большой дозой в последние годы изучается многими исследователями.
Американские авторы представили первые результаты когортного исследования 1 фазы с эскалацией дозы ЛТ с целью изучить влияние предоперационного однофракционного стереотаксического аблативного парциального облучения молочной железы (SPBI в дозе 30, 34 или 38 Гр за фракцию) на токсичность и ответ опухоли при раннем гормонопозитивном (HR+) РМЖ (NCT04040569).
В исследование включались пациентки с инвазивными карциномами молочной железы размером <3 см, HR+, Her2-, cN0, не требующие химиотерапии. Больные получали лучевую терапию на ускорителях MR LINAC, аппаратах роботизированной радиохирургии или кобальтовых аппаратах с функцией стереотаксического наведения. Эндокринную терапию начинали спустя две недели после облучения, а операция проводилась через 2-12 месяцев после ЛТ. Основная цель работы состояла в подборе дозы одиночной фракции SPBI до максимально абляционной без превышения максимально переносимой дозы (MTD). Вторичные конечные точки включали полный патоморфологический ответ (pCR), локальный контроль, токсичность, косметический эффект и отдаленную безрецидивную выживаемость (БРВ). Дозолимитирующая токсичность (DLT) определялась токсичностью ≥3 степени или любой токсичностью степени 4/5, связанной с SPBI. В каждую дозовую группу набирали 7-15 пациентов. Повышение дозы разрешалось, если у 0/7, 2/9, ≤3/12 или ≤4/15 пациентов наблюдалась ДЛТ в течение 90 дней после облучения. MTD считалась превышенной, если в какой-либо когорте встречалось больше событий DLT.
С декабря 2019 г. по июнь 2023 г. 11 и 15 пациентов получили дозу ЛТ 30 Гр и 34 Гр соответственно. Частота полных и почти полных патоморфологических ответов (pCR/nCR) составила 37,5% для 30 Гр против 92,8% для 34 Гр (p=0,01). При дозе 30 Гр 8 из 11 пациентов (73%) были прооперированы с медианным интервалом 4,3 (диапазон 2,8-5,9) месяца от ЛТ до операции: у 0/8 (0%) был pCR, а у 3/8 (37,5%) – nCR. При уровне дозы 34 Гр 14 из 15 пациентов (93%) перенесли операцию с медианным интервалом 7,3 (диапазон 5,9-12) месяца от ЛТ до операции: у 6 из 14 (42,8%) был рCR, а у 7 из 14 (50%) был nCR. Из 8 пациентов с nCR у 50% имелась только 1-3 мм остаточная опухоль. Среднее значение ki67 для всей группы составило 12,0±6,9% при постановке диагноза и снизилось до 1,4±2,3% при обследовании после операции. У 13 из 14 (92,8%) пациентов с остаточной опухолью ki67 составил <3% после проведенного лечения. Было зафиксировано 33 случая ранней токсичности 1 степени, 2 – 2-й степени (боль в грудной клетке и дерматит) и 10 поздних осложнений 1-й степени (плюс 1 – 2-й степени (боль в груди) и 1 – 3-й степени (медленно заживающая рана) при неконтролируемом диабете).
Эти крайне интересные результаты небольшого исследования дают пищу для раздумий. Авторы отмечают, что это первое исследование, продемонстрировавшее безопасность и эффективность предоперационного SPBI в дозе 34 Гр за одну фракцию для больных с ранней стадией HR+ РМЖ. Эскалация дозы привела к резкому увеличению частоты pCR/nCR (92,8%), а также снижению индекса пролиферации, что позволяет предположить, что это интересный подход не только для снижения злокачественного потенциала опухоли, но и потенциального ее полного устранения с помощью только лучевой/эндокринной терапии на ранних стадиях РМЖ, что упорно прокладывает путь к нехирургическому консервативному лечению в отобранной когорте больных.
