09.10.2023
С момента предложенной более 50 лет назад Бернардом Фишером теории системного развития рака молочной железы и проведенных последующих клинических исследований отмечается неуклонное уменьшение объема хирургического лечения с отказом от мастэктомии и преимущественного выполнения органосохраняющих операций [1]. На фоне постоянного повышения эффективности системной адъювантной терапии стало очевидным, что подмышечная лимфаденэктомия в большей степени имеет важное диагностическое значение для выбора характера адъювантной терапии. Выполнение подмышечной лимфаденэктомии ассоциируется с частым развитием лимфостаза, что определило поиск менее травматичного метода оценки состояния лимфоузлов подмышечной впадины. На смену подмышечной лимфаденэктомии пришла биопсия сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ) у больных с отсутствием клинических признаков вовлечения лимфоузлов аксиллярной зоны. Больным без наличия метастазов в сторожевых лимфоузлах рекомендовано отказаться от подмышечной лимфодиссекции и ограничиться проведением лучевой терапии. В исследовании Z0011 было продемонстрировано, что даже при обнаружении метастазов в сторожевых лимфоузлах лимфатические узлы подмышечной области могут быть оставлены нетронутыми без ухудшения исходов рака молочной железы при условии эффективной системной терапии и дополнительной лучевой терапии на эту область [2]. Недавняя публикация 10-летних результатов европейского исследования указывает на эквивалентные результаты лечения у женщин с метастазами в сторожевых лимфоузлах, получивших подмышечную лимфодиссекцию или подмышечную лучевую терапию с уменьшением частоты развития лимфостаза верхней конечности [3].
Параллельно с процессом деэскалации локальной терапии развитие эффективного скрининга привело к существенному увеличению числа больных с клиническими ранними формами (cT1-2N0) рака молочной железы. С учетом низкого риска вовлечения лимфоузлов подмышечной области было признано нецелесообразным выполнение БСЛУ у больных старше 70 лет. Но возможен ли отказ от выполнения БСЛУ у более молодых пациенток? Не приведет ли это к неправильному стадированию и, соответственно, неадекватной адъювантной терапии, что ухудшит отдаленные результаты лечения?
Рандомизированное клиническое исследование SOUND ставило цель оценить ультразвуковую визуализацию подмышечной впадины в качестве альтернативы биопсии сторожевого узла для определения состояния подмышечных лимфоузлов у больных раком молочной железы сT1N0 моложе 70 лет [4]. Если подмышечная ультрасонография демонстрировала подозрение на поражение изолированного лимфатического узла, требовалось проведение тонкоигольной биопсии для цитологической оценки. Пациенты с ультразвуковым или цитологически подтвержденным отсутствием метастазов в аксиллярных лимфоузлах были рандомизированы в соотношении 1:1 для биопсии сторожевого узла или отказа от нее. Если положительный результат сигнального узла был задокументирован, назначенное лечение включало подмышечную лимфаденэктомию. Основной конечной точкой исследования, указанной в протоколе, была выживаемость без отдаленных метастазов (DDFS) через 5 лет (включая смертность от всех причин). Вторичные конечные точки включали ряд специфических для рака молочной железы событий, общую выживаемость и рекомендации по адъювантному лечению. Статистическая гипотеза предполагала не худшие (non-inferior) показатели выживаемости без отдаленных метастазов при отказе от БСЛУ. Предполагалось, что абсолютная разница в 5-летней DDFS между двумя подходами не превысит 2,5% с верхним пределом доверительного интервала 1,74.
В исследовании SOUND приняли участие 1463 женщины с медианой возраста 60 лет, медианой наибольшего размера первичной опухоли 1,1 (0,8-1,5) см; люминальный фенотип (HR+, HER2-) зарегистрирован почти у 90% пациенток. Всем больным выполнялась органосохраняющая операция с последующей адъювантной лучевой терапией. Все пациентки с люминальным раком получали адъювантную гормонотерапию, 20% больных в группе биопсии и 17,5% в группе без биопсии получали адъювантную химиотерапию, включая трастузумаб в случае HER2+ рака. В группе биопсии сторожевого узла у 13,7% женщин были обнаружены патологически вовлеченные сторожевые и подмышечные лимфатические узлы, но только у 0,6% было 4 или более лимфоузлов, пораженных метастазами. При средней продолжительности наблюдения от 5,8 года DDFS составила 97,7% в группе БСЛУ и 98,0% в группе без БСЛУ. Разница между 5-летними DDFS была менее 2,5%, верхняя граница 90% доверительного интервала равнялась 1,54, что ниже заданного предела 1,74, и это подтверждало не худшую эффективность лечения при отказе от выполнения БСЛУ. В связи с малым количеством событий для оценки вторичных точек необходима большая продолжительность наблюдения. Результаты наблюдения в двух группах представлены в таблице.
Таблица. Частота рецидивов, прогрессирования заболевания и смертельных исходов) исследования SOUND.
| СЛБУ (n=708) |
Без СЛБУ (n=697) |
|
|---|---|---|
| Рецидив в ипсилатеральной молочной железе | 7 (1,0%) | 6 (0,9%) |
| Рецидив в ипсилатеральной подмышечной области | 3 (0,4%) | 5 (0,7%) |
| Отдаленные метастазы | 13 (1,8%) | 14 (2,0%) |
| Рак контралатеральной молочной железы | 5 (0,7%) | 6 (0,9%) |
| Смерть от рака молочной железы | 7 (1,0%) | 4 (0,6%) |
Исследование SOUND демонстрирует, что мы безопасно можем отказаться от выполнения биопсии сторожевого лимфоузла и точного стадирования регионарных лимфоузлов у больных с сT1N0. Более сложным остается вопрос, может ли этот вывод распространяться на все фенотипы рака молочной железы и возрастные группы. В исследовании SOUND подавляющее большинство больных имело люминальный фенотип, HER2-позитивный и тройной негативный фенотипы определялись у 6% и 5% больных соответственно. Как правило, этим пациентам назначалась химиотерапия, в том числе и только по результатам иммуногистохимического анализа первичной опухоли. Хотя не получено свидетельств об ухудшении локального контроля этих больных, число таких наблюдений явно недостаточно, чтобы безопасно рекомендовать отказ от выполнения биопсии сторожевых лимфоузлов при агрессивных фенотипах.
В исследовании SOUND только 19% больных были моложе 50 лет и 20% сохраняли менструальную функцию, что не позволяет рекомендовать отказ от биопсии сторожевых лимфоузлов молодым пациенткам, у которых риск регионального метастазирования гораздо выше. Точное стадирование на основе БСЛУ позволит провести адекватную адъювантную системную терапию, соответствующую стадии, включая химиотерапию. Больные в менопаузе старше 50 лет являются кандидатами для отказа от выполнения биопсии сторожевых лимфоузлов. Возможно дальнейшее наблюдение и анализ результатов исследования SOUND в различных возрастных группах смогут уточнить данную рекомендацию.
Еще одним важным для практической деятельности аспектом исследования является рутинное использование подмышечной ультрасонографии для селекции больных, которым можно отказаться от БСЛУ. В литературе имеются противоречивые результаты о прогностической ценности данного исследования для определения состояния подмышечных лимфоузлов. В исследовании SOUND частота ложноотрицательных результатов составила 13,7%, что, однако, не повлияло на отдаленные результаты лечения. Это не отменяет относительно субъективный характер ультразвукового исследования, во многом зависящий от опыта специалиста.
Исследование SOUND показало, что наличие метастазов в сторожевых лимфатических узлах не является критическим показанием к выполнению подмышечной лимфаденэктомии у больных раком молочной железы I стадии. Полученные сегодня данные свидетельствуют, что мы можем отказаться от выполнения СБЛУ без потери эффективности у больных старше 50 лет сT1N0 люминальным раком молочной железы в постменопаузе.
Ключевые слова: рак молочной железы, биопсия сторожевых лимфатических узлов
Источники:
