17.07.2023
Прошедший конгресс ASCO 2023 в разделе опухолей головы и шеи не был ознаменован представлением результатов исследований, способных изменить существующую клиническую практику. Несколько работ обсуждались в рамках презентаций и в последующих дискуссиях, однако большее число исследований были представлены на постерной сессии. Ожидаемо многие материалы касались протоколов, проведенных китайскими и индийскими учеными.
Наиболее интересными и, возможно, в ближайшее время признанными целесообразными к включению в клинические рекомендации, представляются несколько исследований, посвященных назофарингеальному раку.
Как и большинство протоколов, первое исследование, о котором хотелось бы упомянуть, было проведено в Китае, являющемся эндемичным регионом для рака носоглотки (РН), в частности, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр. Исследование III фазы охватило 240 больных из 4 китайских центров, с местнораспространенным РН (T1-4N2-3M0), которым исходно была проведена стандартная химиолучевая терапия (ХЛТ): цисплатин 100 мг/м2 в 1, 22, 43 дни + ЛТ 45-70 Гр за 33 фракции 5 дней в неделю, 7 недель. После завершения ХЛТ пациенты рандомизировались на 2 группы в зависимости от варианта последующей адъювантной химиотерапии (АХТ). Одна группа получала исторически устоявшийся режим PF (5-фторурацил 1 г/м2 в 1-4 дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1 день, 1 раз в 4 недели, 3 курса), а экспериментальная группа – комбинацию GC (гемцитабин 1 г/м2 в 1, 8 дни + цисплатин 80 мг/м2 в 1 день, 1 раз в 3 недели, 3 курса). Медиана наблюдения за больными составила 40 месяцев. При анализе 3-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) было отмечено превосходство в группе, получавшей схему GC: 83,9% против 71,5% (HR 0,54). Одновременно авторами в этой группе был зафиксирован более высокий уровень гематологической токсичности: лейкопения – 52% против 29%, нейтропения – 32% против 16%. Частота развития мукозитов и потери слуха оказалась сопоставимой между группами: 23% против 28% и 5% против 9%. В заключении авторы пришли к выводу о том, что комбинация гемцитабин/
Обсуждая представленные данные, д-р Glenn Hanna из Dana-Farber Cancer Institute, Бостон, США, сделал акцент на том, что сложность интерпретации результатов состоит в том, что уже существуют данные об эффективности индукционной ХТ (ИХТ), а также индукционной химиоиммунотерапии (ИХИТ) у этой популяции больных, что привело к снижению интереса к изучению пост-ХЛТ. Все большее число исследователей нацелены на изучение именно ИХТ/ИХИТ с возможностью проведения на втором этапе, в том числе, только ЛТ (вместо ХЛТ).
Еще одна работа – JUPITER-02, касающаяся лечения РН, – также была представлена китайскими коллегами [2]. Это рандомизированное, двойное слепое исследование 3 фазы по сравнению торипалимаба (анти-PD1) против плацебо в комбинации с гемцитабином и цисплатином в первой линии терапии рецидивного или метастатического рака носоглотки. Первое представление результатов состоялось на конгрессе ASCO 2021. В текущем году были опубликованы финальные данные в отношении общей выживаемости. Пациенты с рецидивным/
Торипалимаб в сочетании с химиотерапией гемцитабин-цисплатин (GP) продемонстрировал значительное улучшение ВБП по сравнению с одной химиотерапией в качестве режима первой линии, о чем было доложено в 2021 году (медиана ВБП 21,4 против 8,2 мес.; HR 0,52; p<0,0001). К текущему году медиана наблюдения составила 30,1 мес. Достоверное улучшение ОВ наблюдалось в группе торипалимаба по сравнению с группой плацебо: HR 0,63 (95% ДИ 0,45-0,89), p=0,0083. Медиана ОВ не была достигнута в группе торипалимаба и составила 33,7 мес. в группе плацебо. Показатели выживаемости через 2 и 3 года оказались равны 78,0% против 65,1% и 64,5% против 49,2% соответственно. Преимущество от добавления торипалимаба было отмечено почти у всех участников, включая подгруппы как с высокой, так и с низкой экспрессией PD-L1 (на опухолевых или иммунных клетках). Никаких новых сигналов безопасности в группе торипалимаба после промежуточного отчета выявлено не было. Частота нежелательных явлений (НЯ) ≥3 степени (89,7% против 90,2%) и летальных исходов (3,4% против 2,8%) была одинаковой в двух группах. Таким образом, авторы сделали выводы о том, что добавление торипалимаба к химиотерапии GС в качестве терапии 1 линии лечения рецидивного/
Еще один протокол китайских исследователей изучал целесообразность добавления анти-PD1 агента синтилимаба на этапе ИХТ и последующей ХЛТ при местнораспространенном РН стадии III-IVA [3]. Из 9 центров были включены 245 пациентов, распределенных в 2 группы: одна получала 3 курса ИХТ гемцитабином и цисплатином с последующей ХЛТ с цисплатином. Вторая группа на протяжении аналогичного лечения получала параллельно синтилимаб, дополнительно 6 введений которого продолжались на адъювантном этапе. Первичной целью была бессобытийная выживаемость. При медиане наблюдения за больными в 42 мес. 3-летняя БСВ составила 86,1% в группе синтилимаба и 76% в группе стандартного лечения (HR 0,59; p=0,019). В протоколе дополнительно изучались биомаркеры, способные предсказать целесообразность добавления иммунотерапии к стандартной лечебной схеме. Исследовались такие маркеры, как третичные лимфоидные структуры (TLS), PD-L1 и экспрессия генов. Оказалось, что выигрыш от добавления синтилимаба был отмечен у пациентов с TLS (HR 0,18; 95% ДИ 0,04-0,81; p=0,011) в отличие от участников без наличия TLS (HR 0,94; 95% ДИ 0,50-1,76; p=0,85). Токсические реакции ТР 3-4 степеней несколько чаще регистрировались в экспериментальной группе (74,2% против 65,4%), в том числе иммуноопосредованные (9,6% против 0,9%). Авторы приходят к заключению о том, что добавление синтилимаба к стандартной ИХТ с последующей ХЛТ приводит к достоверному увеличению БСВ и обладает благоприятным профилем токсичности. Вероятнее всего, TLS может рассматриваться как предиктор эффективности синтилимаба.
Интерес научного комитета вызвало исследование и д-ра Glenn Hanna, результаты которого были представлены на устной постерной сессии [4]. В рамках представленного протокола изучалась эффективность первого в своем классе биспецифического белка BCA101 к EGFR и TGFβ, обладающего модулирующим действием. Ранее он был изучен как в монотерапии, так и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенными солидными ЗНО. На конгрессе были представлены промежуточные данные по лечению BCA101 + пембролизумаб (BCA101 1500 мг в/в в 1, 8, 15 дни, пембролизумаб 200 мг в/в в 1 день 3-недельного цикла) расширенной когорты пациентов с рецидивирующим/метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с PD-L1 CPS≥1 в первой линии. Среди 18 пациентов ЧОО составила 44%, а частота контроля заболевания (ЧКЗ) – 67%. Важным представляется то, что ответы были зафиксированы у ВПЧ-негативных пациентов (ЧОО 56%). Длительность достигнутого ответа превысила 6 месяцев. ТР наблюдались у 20% пациентов, среди нежелательных явлений (НЯ) преобладала анемия, наблюдались и характерные для анти-EGFR агентов кожные реакции. Авторы планируют продолжить исследования в данном направлении с учетом полученных высоких результатов и в привлекательном режиме с полным исключением цитостатиков.
Следующим исследованием, обсуждаемым экспертами, было исследование DEPEND, проведенное Чикагским университетом [5]. Дизайн включал возможность деэскалации ХЛТ с цисплатином в зависимости от эффективности ИХИТ. На первом этапе пациенты с местнораспространенным ВПЧ-негативным, ВЭБ-негативным плоскоклеточным раком головы и шеи (включая РН и рак околоносовых пазух) получали 3 курса ХИТ ниволумаб + карбоплатин + паклитаксел. Для больных, опухоль которых регрессировала более чем на 50%, предусматривалось проведение на втором этапе ХЛТ в меньшей дозе – 66 Гр. Остальные пациенты получали ХЛТ в стандартной дозе 70-75 Гр и на регионарные зоны 45-50 Гр. После завершения этапа ХЛТ все пациенты получали 9 циклов поддерживающей ИТ ниволумабом. Несмотря на то, что медиана наблюдения составила лишь 14 месяцев, а в исследовании было всего 36 пациентов, результаты представляются весьма интересными. Частота достижения глубокого ответа составила 54%, что позволило этим пациентам получить более низкую дозу ХЛТ. На данном сроке наблюдения 2-летняя ВБП (79%) и ОВ (86%) выглядят в группе деэскалации многообещающими. Таким образом, авторы предполагают, что достигнутый ответ на ИХИТ может служить фактором стратификации при выборе объема ХЛТ у больных с ВПЧ-отрицательным ПРГШ в клинической практике.
Группой европейских авторов были представлены результаты интересного исследования 2 фазы, посвященного изучению возможностей применения в 1 линии терапии адаптированного режима ХИТ у больных рецидивным/
Очередная оригинальная работа была представлена индийскими авторами из Tata Memorial Hospital [7]. Исследователи обосновывают актуальность спланированного и проведенного ими исследования 3 фазы тем, что в странах с ограниченными экономическими ресурсами использование режимов лекарственной терапии, указанных в клинических рекомендациях, возможно только ограниченному числу больных. В связи с этим авторы сравнили эффективность NCCN-утвержденных схем второй линии при ПРГШ, которые врачи выбирали по своему усмотрению, с исследовательской триплетной метрономной терапией. Из 16 медицинских центров были набраны 114 пациентов с платинорефрактерным ПРГШ, разделенные на 2 группы. Исследовательская группа (n=55) получала лечение по схеме метотрексат 9 мг/м2 внутрь еженедельно + целекоксиб (НПВП, ингибитор ЦОГ-2) 200 мг внутрь 2 раза в день ежедневно + эрлотиниб 150 мг внутрь ежедневно. Вторая группа (контрольная, n=59) получала терапию по выбору врача (ТВВ), среди которой были ниволумаб, пембролизумаб, цетуксимаб, таксаны, афатиниб, 5-ФУ/
Кроме более привычных для клинической практики классов препаратов в лечении ПРГШ, на конгрессе ASCO прозвучали данные двух интересных исследований по возможностям применения вакцин в лечении этой патологии. Были обновлены данные об индивидуализированной неоантигенной противораковой вакцине TG4050, а также озвучены первые клинические данные о комбинации ISA101b (peltopepimut-S) с анти-PD-1 агентом цемиплимабом.
Вакцина TG4050 в РКИ фазы I исследовалась у пациентов с ВПЧ-отрицательным ПРГШ III-IV стадий после проведенного радикального хирургического вмешательства и завершения адъювантной ХЛТ (n=15) [8]. Контрольная группа (n=16) после завершения радикального лечения находилась под динамическим наблюдением. Вакцина изготовлялась для каждого пациента на основе определения 30 различных антигенов, выделенных с помощью NGS. Исходно препарат вводился еженедельно на протяжении 6 недель (период индукции), далее 1 раз в 3 недели до общей длительности 1 год. Медиана наблюдения за основной группой составила 9,2 мес., а за группой контроля – 7,6 мес. Авторы отметили, что у всех пациентов, получавших TG4050, развился специфический иммунный ответ (несмотря на то, что исходно пациенты имели нефункциональные иммунные клетки или низкий/
Многообещающие с точки зрения авторов результаты по применению комбинации ISA101b и цемиплимаба были получены в исследовании 2 фазы при лечении 26 пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим раком ротоглотки, положительным статусом вируса папилломы человека типа 16 (ВПЧ16), у которых опухоль прогрессировала в течение 6 месяцев иммунотерапии 1 или 2 линии пембролизумабом или ниволумабом [9]. ISA101b (peltopepimut-S) представляет собой вакцину против ВПЧ-специфических онкобелков Е6/Е7 и обладает способностью при введении вместе с цемиплимабом индуцировать специфическую экспансию Т-клеток, нацеленных на ВПЧ16. Препарат вводится подкожно 100 мкг/пептид в 1, 29 и 50 дни с цемиплимабом внутривенно 350 мг 1 раз в 3 недели на протяжении 6 месяцев. При отсутствии прогрессирования далее продолжают только введение вакцины. При медиане наблюдения 16,2 недели у 11,5% испытуемых был зафиксирован ЧО, у 50% – стабилизация и у 30,8% – прогрессирование заболевания. Среди НЯ 3 степени отмечались эритремия в месте введения вакцины и диарея. Медиана ОВ составила 8,1 месяца. Авторы считают, что уникальной особенностью изученной комбинации является возобновление противоопухолевого эффекта анти-PD1-терапии при добавлении терапевтической вакцины. Еще в сентябре 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило ISA101b обозначение Fast Track для одобрения в лечении рецидивирующих/
Источники:
