11.07.2023
В 2022 году с целью доведения информации с зарубежных конференций до ординаторов отделения Алексей Александрович Трякин создал телеграм-канал «Новости онкологии». Первоначально было только 22 подписчика – сотрудники отделения химиотерапии №2 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. В дальнейшем насыщение контентом перешло в руки Румянцева Алексея Александровича, который обеспечивает жизнь канала между конференциями. Особенность данного информационного ресурса – в независимости мнений, критическом освящении результатов новых исследований и отсутствии рекламы. В момент же больших онкологических конференций канал взрывается постами, когда уже 8 администраторов в онлайн-режиме публикуют краткие выжимки из работ. Этот год не стал исключением, только во время конференции ASCO 2023 процесс присоединения новых подписчиков, как сказали бы в отношении препарата, приобрел характер нелинейной фармакокинетики.
Будучи одним из администраторов, отмечу, что работа в канале определила и изменение характера представления материала: нужно поместить в один пост не просто тезисы исследования (не поместятся), не сухой вывод работы (если не специалист в конкретной области, то непонятно, какое это имеет отношение для практики) и не упрощенный текст (все-таки читают коллеги). Поэтому для себя вывел формулу – краткое введение в проблему, краткое изложение дизайна и результатов исследования и рецензия на работу. И все это в рамках самоцензуры, так как могут читать молодые специалисты. Именно из таких постов, посвященных раку толстой кишки, опубликованных и не очень, и решил сделать заметку в газету.
Ранний рак толстой кишки
Современный алгоритм выбора адъювантной химиотерапии при II стадии учитывает наличие неблагоприятных факторов прогноза, так как на всей группе таких пациентов эффективность профилактики минимальна [1]. Все имеющиеся факторы (индекс T4, наличие сосудистой, лимфоваскулярной, периневральной инвазии, операция на фоне перфорации, R1 резекция, изучение менее 12 лимфозулов и т.д.) пришли из ретроспективных исследований, но тем не менее закрепились в клинической практике. Одним из ключевых факторов, определяющих адекватность стадирования и качество хирургии и патоморфологического исследования, является число изученных лимфоузлов [2]. Вопрос, что будет, если повысить пороговое значение данного показателя до 20, сохранится ли прогностическое влияние?
В совместной работе нидерландских и южнокорейских исследователей проведен анализ 12730 пациентов со II и III стадией рака толстой кишки. За 10 лет в клиниках удалось достичь ситуации, когда у 99% оперированных больных изучалось более 12 лимфоузлов. Оказалось, что в такой ситуации следующее прогностическое пороговое значение лимфоузлов составляет 20. Причем именно для II стадии данный фактор оказывал наиболее значимое влияние на прогноз, как в азиатской популяции (6-летняя ОВ составила в группе ≥20 лимфоузлов 88,9% против 82,7% в группе <20 лимфоузлов; ОР 1,59; 95% ДИ 1,2-2,09), так и в европейской популяции пациентов (6-летняя ОВ в группе ≥20 лимфоузлов 76,9% против 68,7%; ОР 1,43; 95% ДИ 1,26-1,6) [3].
Другой подход определения рисков прогрессирования в онкологии основан на создании различных экспрессионных моделей, по типу Oncotype Dx, или инфильтрации опухоли различными классами лимфоцитов, однако проспективной валидации по оценке предикторных свойств данных подходов при раке толстой кишки не представлено. Тем не менее, скорее всего, данные методы будут полностью замещены определением минимальной резидуальной болезни (МРБ) после хирургического лечения с помощью определения циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК).
На ASCO 2023 были обновлены результаты проспективной программы из Японии – CIRCULATE-Japan, а точнее его подисследования GALAXY. Отобрав 2083 пациентов II-IV стадии после радикального хирургического лечения, авторы оценили наличие МРБ с помощью цоДНК методом Signatera. При отсутствии в плазме крови цоДНК к 4 неделе двухлетняя выживаемость без признаков болезни составила более 95%, тогда как при положительных результатах теста – 50% (ОР 12; 95% ДИ 9,1-15; р<0,0001). При этом наихудший прогноз был среди пациентов с положительной цоДНК с наличием мутации в гене BRAF – 25%. В то же время авторы показали, что если к 12 неделе происходит конверсия цоДНК с положительного результата на негативный результат теста, то прогноз улучшается [4]. Эти результаты лишний раз доказывают значимость оценки цоДНК при раке толстой кишки после операции и возможность отказа от адъювантного лечения при негативных значениях теста, что подтверждается прошлогодними результатами исследования DYNAMIC – проспективного рандомизированного исследования по выбору адъювантной химиотерапии в зависимости от наличия информации по цоДНК.
В то же время остается ряд вопросов, один из которых – сроки оценки цоДНК после операции, так как если забирать для анализа плазму крови через 4 недели с даты операции, результаты теста и назначение адъювантной терапии в итоге приходится в сроки 80 дней. В то же время известно, что чем позже начинать адъювантную химиотерапию, тем менее выражен ее профилактический эффект. На этот вопрос ответило крупное исследование, представленное на ASCO GI 2023, по сравнению частоты выявления цоДНК при заборе крови в различные временные точки после операции – через 0-2, 3-4, 5-6, 7-8, 9-10, 11-12 недель Проведен анализ 14425 пациентов с колоректальным раком I-III стадии, при этом у 450 пациентов была доступна полная информация по заболеванию. Оказалось, что после 2 недель частота выявления цоДНК в первые 2 недели максимальна и составляет 21,5%, но в дальнейшем стабилизируется на уровне 17%. В то же время в группе с полной информацией процент положительного теста в первые 2 недели составил 18,4% и значимо не менялся до 9 недели [5]. То есть можно сделать вывод, что забор крови для оценки цоДНК можно спокойно делать через 2 недели после операции, когда обычно пациент приходит за результатами гистологического исследования.
Другой вопрос, что делать, если в процессе наблюдения стала выявляться цоДНК? Были представлены предварительные результаты исследования INTERCEPT, в котором регулярно в процессе наблюдения после радикального лечения 3744 пациентов с колоректальным раком II-IV стадии выполняли забор плазмы крови. При обследовании в случае выявлены цоДНК, а таких пока выявлено 184 пациента, у 49% были выявлены радиологические признаки прогрессирования заболевания [6]. С другой стороны, исследование пока не отвечает на опрос, что делать в случае выявления цоДНК и отсутствия радиологического прогрессирования. Ведь сейчас, когда мы видим рост РЭА без радиологических признаков прогрессирования, мы продолжаем наблюдение.
Попытка назначить всем неоадъювантную химиотерапию при III стадии рака ободочной кишки до настоящего времени не увенчалось успехом: в исследовании FOXTROT – улучшение выживаемости без признаков болезни, но не общей выживаемости (ОВ) [7], в исследовании OPTICAL – улучшение ОВ без влияния на выживаемость без признаков болезни (ВБПБ) [8] и в исследовании PRODIGE 22 ни тот, ни другой показатель выживаемости улучшить не удалось [9]. Не стало исключением и еще одно рандомизированное исследование – NEOCOL – среди пациентов с Т3 с инвазией более 5 мм, Т4, N0-2 проведение предоперационной химиотерапии с включением оксалиплатина и фторпиримидинов не улучшило ни ВБПБ, ни ОВ [10]. Таким образом, нужно понимать, что с помощью неоадъювантной химиотерапии мы не улучшим показатели выживаемости при раке ободочной кишки, но, возможно, снизим риск послеоперационных осложнений.
Основной вопрос в лечении местнораспространенного рака прямой кишки – кому и какое предоперационное лечение нужно назначать. Можно проводить короткий курс лучевой терапии с или без консолидирующей химиотерапии или пролонгированный курс химиолучевого лечения с или без индукционной или консолидирующей химиотерапии, или можно проводить только предоперационную химиотерапию без лучевого воздействия, или сразу оперировать на первом этапе – всего 7 вариантов. В рамках газетной заметки не будем даже пытаться ответить на этот вопрос, а лишь приведем еще 8 вариант предоперационного лечения. В рандомизированном исследовании III фазы PROSPECT сравнили классическую химиолучевую предоперационную терапию с персонализированным подходом – проведение 6 курсов терапии по схеме FOLFOX и в случае, если опухоль уменьшается на ≥20%, выполняется операция, если менее 20% – проводится химиолучевая терапия с последующей операцией. Только 9,5% пациентам в исследуемой группе потребовалось проведение химиолучевой терапии, при этом доказана неменьшая эффективность данного подхода в сравнении с классическим предоперационным лечением в отношении выживаемости без признаков болезни. В то же время значимо улучшилась функция кишечника и сексуальная функция в группе экспериментальной терапии. Основная критика работы связана с критериями включения пациентов – T2N+, T3N-, T3N+, кандидат на сфинктер-сохранную резекцию на момент рандомизации, то есть практически отсутствовали пациенты с низкорасположенными опухолями (3%), так как у части таких больных возможно на первом этапе просто провести хирургическое лечение, и им даже не понадобится проводить и адъювантную химиотерапию. Такой отбор пациентов объясняет и высокий уровень полных патоморфологических ответов в обеих группах – на уровне 20% [11].
Другой ортодоксальный подход – выполнение хирургического лечения с последующей адъювантной химиотерапией при низкорасположенных опухолях без предоперационного лечения. Такая методика была выбрана за стандартное лечение в рандомизированном исследовании из Японии NAIR, в качестве экспериментального подхода выступала предоперационная химиотерапия – 6-12 недель по схеме FOLFOX или XELOX в зависимости от ответа опухоли с последующим хирургическим лечением. Включались пациенты со стадией T3NлюбоеM0, расположенные в пределах 5 см от анального края или 3 см от зубчатой линии. С помощью предоперационной химиотерапии авторам удалось численно увеличить 3-летнюю безрецидивную выживаемость на 4,5%, без влияния на выживаемость до развития отдаленных метастазов и ОВ, зато отмечено улучшение анальной функции в группе неоадъювантного лечения [12]. В этой работе действительно был относительно высокий риск локальных рецидивов в группе только хирургии, с чем должна по идее справляться предоперационная лучевая терапия. Но получается, что у ряда пациентов можно отказаться от классического химиолучевого лечения. При этом полный отказ от лучевого лечения в пользу только неоадъювантной химиотерапии (4-6 курсов по схеме FOLFOX) при местнораспространенном раке прямой кишки не увеличивает частоту локальных рецидивов по обновленным результатам исследования FOWARC [13]. С другой стороны, если мы хотим отказаться от хирургического лечения и достичь полного клинического ответа, желательно выбрать пролонгированную химиолучевую терапию с последующей консолидирующей химиотерапией в течение 16-18 недель, что подтверждают результаты исследования OPRA и анализ опыта клиники MSKCC [14]. Причем в последней работе удалось доказать, что оптимально в рамках тотального неоадъюванта проводить именно пролонгированную химиолучевую терапию, нежели короткий курс лучевой терапии.
Лучевые терапевты не отставали и пытались доказать, что можно отказаться и от хирургии, и от химиотерапии при раке прямой кишки. На ASCO GI 2023 были представлены предварительные результаты рандомизированного исследования OPERA: классическая химиолучевая терапия (СОД 54 Гр) против химиолучевой терапии с последующим брахитерапевтическим бустом в 90 Гр с помощью методики Папильона. В качестве популяции для исследования авторы выбрали пациентов с небольшими низкорасположенными опухолями – T2N0M0. Автором удалось достичь уровня реализации органосохранного подхода в 97% против 63% при опухолях в пределах 3 см от анального края [15]. Осталось дождаться отдаленных результатов исследования, особенно интересна частота поздних лучевых осложнений.
В отсутствии каких-либо клинических исследований в обычной клинической практике в случае, если проводилась неполноценная тотальная неоадъювантная терапия (менее 16 недель), после операции химиотерапевты пытаются доделать оставшиеся курсы химиотерапии. На ASCO 2023 были представлены тезисы ретроспективного анализа базы данных из Китая, в которых оценили эффективность адъювантной химиотерапии среди пациентов с III патоморфологической стадией, кому провели менее 16 недель предоперационной химиотерапии с или без лучевого компонента. Оказалось, что 3-летняя выживаемость без признаков болезни в случае проведения адъювантного лечения была незначимо хуже в случае послеоперационной химиотерапии: 44,7% против 56,5% (ОР 1,19; 95% ДИ 0,6246-2,267; р=0,597) [16]. Осталось проверить это в рандомизированном исследовании.
Метастатический рак толстой кишки
Считалось, что оптимальным портретом для назначения анти-EGFR антител при неоперабельном метастатическом раке толстой кишки является левосторонняя локализация и дикий тип генов RAS. Доказательством этому служили результаты проспективного рандомизированного исследования III фазы по сравнению режимов первой линии FOLFOX c бевацизумабом или FOLFOX с панитумумабом – PARADIGM. Последний режим значимо улучшил показатели общей выживаемости (ОР 0,82; 95,798% ДИ 0,68-0,99; р=0,031) [17]. С другой стороны, возникал вопрос, можно ли отказаться от ориентации на локализацию опухоли при выборе таргетного агента в пользу молекулярного генетического профиля, хотя бы учитывая классические биомаркеры, применяемые при раке толстой кишки, – wtRAS, wtBRAF, MSS. В исследовании PARADIGM изучив в качестве источника генетической информации цоДНК выделили подгруппу пациентов с wtRAS, wtBRAF, MSS – эффективность комбинации FOLFOX с панитумумабом стала выше, но локализации по-прежнему влияла на эффективность таргетного препарата: при правосторонней локализации даже в этой селектированной популяции пациентов комбинация FOLFOX с панитумумабом не улучшила общую выживаемость в сравнении с бевацизумабом (ОР 0,94; 95% ДИ 0,6-1,48; р=0,78) [18]. С другой стороны, при MSI и/или mBRAF комбинация с бевацизумабом была эффективнее даже при левосторонней локализации.
Исследователи не остановились на достигнутом и отобрали пациентов с отсутствием альтераций, ассоциированных с резистентностью к анти-EGFR терапии по 10 генам (wtRAS, wtBRAF, MSS, отсутствие гиперэкспрессии или амплификации Her-2/neu, амплификации MET, wtEGFR, wtALK, wtRET, wtPTEN, wtNTRK). Только при таком фенотипе наконец-то удалось отойти от дифференцировки по локализации опухоли и при правосторонней локализации увидеть преимущества панитумумаба над бевацизумабом (ОР 0,82) [19]. Правда, это уменьшило выборку при правосторонней локализации практически наполовину. И хотя для рекомендации применения мультигенных панелей по отбору пациентов на таргетные препараты вне зависимости от локализации опухоли еще далеко – необходима валидация и регистрация данной тест системы – уже сейчас при назначении анти-EGFR антител необходимо отбирать пациентов с wtRAS, wtBRAF, MSS, отсутствием гиперэкспрессии или амплификации Her-2/neu.
Такое молекулярное субтипирование даже по 4 биомаркерам позволяет и в каждой из подгрупп применять специализированное лечение. Так, были представлены результаты проспективного исследования по сравнению различных дозировок трастузумаба дерукстекана при метастатическом раке толстой кишки с гиперэкспрессией Her-2/neu. Оказалось, что применение меньшей дозы (5,4 мг/кг 1 раз в 3 недели) показывало большую частоту объективных ответов (ЧОО) – 37,8%, чем применение дозировки 6,4 мг/кг – 27,5%. Препарат был активен и после ранее проведенной анти-Her2 терапии, и в подгруппе пациентов с сопутствующей мутацией в генах RAS, правда в меньшей степени, чем при диком типе гена. В отличие от рака молочной железы, при аденокарциномах ЖКТ прослеживается четкая корреляция между степенью экспрессии и эффективностью трастузумаба дерукстекана: препарат активен при гиперэкспрессии 3+ – частота объективных эффектов более 50%; при экспрессии 2+ и подтвержденной амплификацией гена – всего 7% [20].
При мутации в гене BRAF (V600) возможно применение комбинации BRAF ингибиторов с анти-EGFR антителами. Все больше работ стало появляться с изучением назначения данной комбинации вместе с химиотерапией. И если комбинация иринотекана вемурафениба и цетуксимаба во 2 и последующих линиях в рандомизированном исследовании увеличивал медиану выживаемости без прогрессирования лишь с 2 до 4,2 мес. [21], то применение данной комбинации уже в первой линии определяет частоту объективных ответов на уроне 68,8%, а медиану ВБП 11,9 мес., что значимо было выше в сравнении с режимом FOLFIRI с бевацизумабом [22]. В связи с этим ожидаем результатов исследования III фазы BREAKWATER по изучению комбинации FOLFOX, энкорафениба и цетуксимаба в первой линии метастатического рака толстой кишки с mBRAF. Результаты которого, по-видимому, будут позитивными и изменят клиническую практику.
При микросателлитно нестабильном (MSI) фенотипе ничего нового, меняющего практику, не сообщалось, за исключением подтверждения факта, что определение мутационной нагрузки в опухоли при MSS не может являться предиктором эффективности иммунотерапии при раке толстой кишки [23]. В то же время на конференции WCGIC 2023 был представлен анализ течения болезни и эффективности адъювантной химиотерапии при T4N0M0 с MSI. Авторы показали, что прогноз пациентов с T4N0M0 с MSI или MSS одинаков и пациенты с MSI выигрывают от адъювантной химиотерапии, что в принципе и было представлено в рекомендациях RUSSCO еще несколько лет назад [24]. Пользуясь случаем, нельзя не упомянуть и публикации этого года в журнале JCO Prec Med. В которой исследователи из Китая, сравнив эффективность монотерапии анти-PD1 антител и комбинации их с химиотерапий при метастатическом раке толстой кишки с микросателлитно нестабильным фенотипом, пришли к выводу, что добавление химиотерапии значимо лучше как в отношении непосредственной эффективности, так и выживаемости, чем только ингибитор иммунных контрольных точек [25]. Заставляет задуматься и постерная работа из Генуи, в которой пациентам с метастатическим раком толстой кишки и MSI на 2-3 курсе терапии пембролизумабом проводилась стереотаксическая лучевая терапия на один из очагов с целью запуска абскопального эффекта – только у 4 из 14 включенных пациентов был зарегистрирован объективный ответ [26]. То есть, насколько бы ни была заманчива теория, она требует проспективной валидации.
С другой стороны, перечисленные подтипы – явление нечастое, а большинство популяции представляет собой пациентов с мутацией в генах RAS, для которых значимых прорывов до сих пор не было. До конференции ASCO 2023 уж было известно, что в подгруппе пациентов с мутацией в гене KRAS G12C, которая встречается в 2-3% наблюдений, относительно эффективным подходом является сочетание специфического ингибитора соторасиба или адаграсиба с анти-EGFR антителами. Именно такие комбинации сейчас проходят рандомизированные исследования при раке толстой кишки во второй линии. Относительная эффективность представлена небольшой длительностью ответа – медиана обычно порядка 5 месяцев [27], в связи с чем заманчивой видится комбинация данного подхода с химиотерапией, тем более что при применении соторасиба с пеметрекседом и карбоплатином при НМРЛ в первой линии при аналогичной мутации она показывает потрясающие 88,9% объективных ответов [28]. На ASCO 2023 представлены результаты анализа подгруппы «H» в исследовании Code BreaK 101: комбинация режима FOLFIRI с соторасибом и панитумумабом во 2 и последующих линиях метастатического рака толстой кишки с mKRAS G12C продемонстрировала 55% объективных ответов, однако данные по выживаемости без прогрессирования (ВБП) не сообщены [29].
В связи с развитием методов оценки цоДНК возродился интерес к поиску ситуации, когда при выявлении в опухоли мутации в генах RAS в процессе лечения она перестает определяться. То есть создаются предпосылки к возможному назначению анти-EGFR антител. Такой феномен получил название NeoRAS. В более ранних исследованиях данная ситуация, в контексте изучения опухолевого материала, была нечаста и по результатам работы с наибольшим числом пациентов описывалась у 1,6% пациентов [30]. На ASCO 2023 года представили результаты исследования из Японии – GOZILA. Включив в итоговый анализ данные 478 пациентов с метастатическим раком толстой кишки и с мутацией в генах RAS, при взятии образца крови при прогрессировании на любой из линий лечения, мутация в плазме крови отсутствовала у 19% пациентов. После отбора пациентов, у которых цоДНК присутствовала (выявлялись мутации в других генах), данный процент уменьшился до 9,8%. Шанс реализации феномена NeoRAS повышался среди пациентов без метастазов в печени и уменьшался при наличии мутаций в гене KRAS с локализацией во 2 экзоне. В исследовании планируется в дальнейшем оценить у таких пациентов эффективность анти-EGFR терапии, но пока сообщено лишь об одном объективном ответе среди 6 пролеченных пациентов, при этом пациенту проводилась терапия по схеме иринотекан с цетуксимабом; среди двух пациентов на монотерапии анти-EGFR антителами при первом же обследовании было диагностировано прогрессирование [31]. Поэтому пока данный подход требует проспективной валидации, так как известно, что феномен исчезновения мутации может носить кратковременный транзиторный характер [32], а также определяться недостаточным объемом опухолевой нагрузки при специфических сайтах метастазирования (легкие, брюшина, лимфоузлы) [33].
Отдельно следует коснуться и исследований по поддерживающей терапии. Напомню, что после завершения 8-12 курсов индукционной химиотерапии при метастатическом раке толстой кишки можно пациента оставить под наблюдением, перейти на интермитирующий характер лечения или назначать поддерживающую терапию по схеме фторпиримидины с бевацизумабом или анти-EGFR антитела с или без режима de Gramont. Первый вариант ведения пациентов интересен тем, что пациент может отдохнуть без лечения, а при прогрессировании ему можно повторно назначить ранее прекращенную схему лечения, как это было в исследовании IMPROVE – при применении режима FOLFIRI с панитумумабом (отдых после 8 курсов). При этом показано увеличение такого параметра эффективности, как ВБП на лечении. То есть учитывались события прогрессирования при повторном назначении данного режима после отдыха. Тогда как в контрольной группе, в которой режим FOLFIRI с панитумумабом проводился до прогрессирования или неприемлемой токсичности, события ограничивались лишь первой линией. Совершенно ожидаемо, что в экспериментальной группе такой критерий был лучше. На ASCO 2023 сообщили результаты ОВ, они оказались неразличимы между сравниваемыми лечебными подходами. Недостатком исследования также было отсутствие группы с поддерживающей терапией по схеме панитумумаб с режимом de Gramont [34]. Таким образом, в разнообразии вариантов ведения пациентов после 8 курсов индукционной химиотерапии необходимо выделение клинических факторов для выбора оптимальной стратегии, чему были посвящены несколько постерных работ.
Основным поставщиком таких работ явилось исследование Panama по сравнению панитумумаба с de Gramont или только de Gramont после 8 курсов терапии первой линии FOLFOX с панитумумабом. Авторы пришли к выводу, что в отношении ВБП добавление ко фторпиримидинам анти-EGFR антитела было эффективным при метастазах в печени с размером очагов более 5 см, а также при отсутствии метастазов в лимфоузлах. Однако в отношении ОВ получена лишь тенденция к улучшению при метастазах в печени более 5 см [35]. В другом поданализе было показано негативное значение при 3-кратном различии в размерах диаметра наименьшего и наибольшего по размерам очага в печени, что, возможно, требует более агрессивного лечения [36]. Это косвенно подтверждается результатами поданализа исследования ERMES, в котором сравнили поддерживающую терапию цетуксимабом после 8 курсов по схеме FOLFIRI с цетуксимабом и продолжение полноценного режима до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Отмечено, что в случае достижения раннего уменьшения опухоли, определяемого как уменьшение на ≥20% суммы таргетных очагов на 8 неделе индукционного режима лечения, возможно деэскалировать терапию до монотерапии анти-EGFR антителом. В обратной ситуации выигрывал более интенсивный подход в лечении [37]. То есть можно гипотетизировать, что в случае эффекта на первой линии, особенно при небольших проявлениях болезни к концу 8 курса, можно действительно оставить пациента на минимальной поддерживающей терапии или предоставить полноценные лечебные каникулы. В ситуации стабилизации или при большой опухолевой нагрузке желательно не уменьшать интенсивность лечения менее комбинации de Gramont с анти-EGFR антителами, а может быть и продолжать иринотекан-содержащий режим до прогрессирования или непереносимости. Так ли это справедливо – посмотрим в последующих исследованиях. Так ли это оправданно и для схем с бевацизумабом – вероятно да, и ранее нашей группой были выявлены аналогичные тенденции [38].
Если говорить о 3 и последующих линиях лечения, то необходимо вспомнить, что с января 2023 года стандарты лечения в данной клинической ситуации поменялись в мире в связи с публикацией результатов исследования SUNLIGHT. Авторы показали, что комбинация препарата TAS-102 с бевацизумабом была значимо лучше монотерапии TAS-102 как в отношении ВБП, так и ОВ. Причем было показано достижение медианы ОВ на уровне 10 месяцев [39]. Тем не менее, был и ряд огорчений. Так, сначала в пресс-релизе сообщили о негативных результатах исследования LEAP-017 по сравнению комбинации ленватиниба с пембролизумабом и монотерапии регорафенибом или TAS-102 на выбор исследователя. Уже в презентации материалов на прошедшей после ASCO европейской конференции WCGIC 2023 стало понятно, что не удалось статистически значимо улучшить ОВ. Однако, как было известно и ранее, выигрыш наблюдался в группе пациентов без метастазов в печени (ОР 0,65; 95% ДИ 0,42-0,99), причем поражение печени являлось фактором стратификации, а отсутствие метастазов в органе отмечалось у 30% популяции исследования [40]. Тем не менее, это требует отдельного исследования.
А сейчас смеем надеяться на позитивные результаты рандомизированного исследования при метастатическом раке толстой кишки с MSS без метастазов в печени в 3 линии лечения сравнения комбинации ботенсилимаба (анти-CTLA4 антитела с модифицированным фрагментом) и балстилимаба (анти-PD1 антитела) с регорафенибом, набор в которое идет в том числе и в РФ. Пока довольствуемся результатами Ia/Ib фазы, в которой исследователям удалось в описываемой клинической ситуации при применении данной иммунологической комбинации достигнуть у 42% пациентов объективных ответов [41].
Другое направление – поиск предикторов эффективности химиоиммунотерапии при MSS фенотипе опухоли. Ранее было сообщено о негативных результатах исследования по сравнению режима FOLFOXIRI с бевацизумабом с добавлением или без атезолизумаба – AtezoTRIBE [42]. Однако применение такого теста, как Immunoscore IС, который учитывает экспрессию PDL и соотношение CD3+ и CD8+ лимфоцитов в опухоли, позволило в группе высокого значения теста снизить относительный риск прогрессирования на 53% при добавлении анти-PDL антитела [43]. Обещают в 2024 году начать рандомизированное исследование в данной группе пациентов.
В общем, хотя и не было прорывных, как в прошлом году, сообщений, опубликованные работы позволяют внести отдельные штрихи в картину клинических рекомендаций по лечению рака толстой кишки. А в эру цифровизации конференций и скорости информатизации врачей и пациентов путем чтения новостных онкологических каналов от авторов таких каналов требуется беспристрастный и неангажированный подход в представлении результатов исследований, желательно с юмором.
Источники:
