06.07.2023
В течение последних трех лет формат взаимодействия между специалистами как внутри страны, так и на международной арене существенно изменился. Ведущую роль в этих изменениях сыграла пандемия COVID, которая на долгое время существенно ограничила возможности путешествий. Надо сказать, что подобная «изоляция» привела не к снижению сотрудничества или интенсивности образовательных мероприятий, а скорее наоборот. Тем не менее, конгресс ASCO сохраняет свои значимые позиции как мероприятие с самым большим числом представленных новинок. Это утверждение в полной мере относится и к немелкоклеточному раку легкого.
Надо сказать, что в этом году на конгрессе было представлено немного «practice changing» новостей. Текущий этап можно охарактеризовать как период дальнейшего уточнения места ингибиторов контрольных точек в тактике лечения, а также появление пока на далеком горизонте, в качестве второй или третьей линий терапии, серьезнейшего конкурента – конъюгатов, которые в ближайшие несколько лет будут определять инновационную повестку, во всяком случае при НМРЛ [1].
Иммунотерапия
Возвращаясь к применению ингибиторов контрольных точек, надо сказать, что представленные в этом году данные существенно упрочили их место на ранних этапах лечения. Так, вслед за представленными в прошлом году результатами исследования CHECKMATE 816 сразу несколько работ в 2023 году подтвердили общую концепцию крайне высокой эффективности неоадъювантного применения данного класса препаратов. Четыре цикла комбинации пембролизумаба и платинового дуплета в исследовании KEYNOTE-671, комбинация пембролизумаба и рамуцирумаба (EPOC1710: EAST ENERGY), 2 введения ниволумаба в комбинации с ингибитором LAG-3, уже зарегистрированным FDA при меланоме кожи (NEOpredict-Lung), а также 3 цикла ториплимаба в комбинации с платиновым дуплетом позволили в сходной степени подтвердить крайне высокую частоту полных и больших патоморфологических регрессов при локализованном НМРЛ [2-4]. Надо сказать, что кроме подтверждения общей концепции об обогащении выборки чувствительными к ИКТ пациентами с ростом уровня экспрессии PD-L1, что было уже многократно показано для всех этапов применения ИКТ при НМРЛ, в большинстве новых исследований были представлены системные попытки выявления подгрупп, которые получат наибольший выигрыш от их применения. Таким образом, концептуальная целесообразность применения этого класса препаратов при локализованном НМРЛ до операции может считаться доказанной, что, однако, выявляет большое число открытых вопросов. Среди них, например, то, какие группы пациентов необходимо начинать лечить с неоадъювантного этапа – пока максимальное преимущество получают больные с III операбельной стадией и в меньшей степени – со II. Как оптимально формировать тактику в зависимости от глубины и выраженности патоморфологического ответа, нуждаются ли больные с полным регрессом в продолжении адъювантного этапа и, наоборот, обоснованно ли продолжение адъювантного лечения у больных, не достигших выраженного ответа после предоперационного лечения? Видимо, получение ответов на эти вопросы и определит развитие в лечении локализованного НМРЛ в ближайшие годы.
Некоторая стагнация в развитии инновационных подходов наблюдается в отношении паллиативного лечения. После представления крайне важных, но недостаточно оптимистичных данных об отдаленных результатах применения иммунотерапии, например, в исследованиях KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407, и неудач в применении ингибиторов других контрольных точек, например TIGIT, было продолжено уточнение возможностей определения наиболее чувствительных групп на основании комплексного использования большого числа доступных клинических маркеров, например, системного воспаления и других. По нашему мнению, есть определенная надежда на то, что подобный подход позволит в будущем уже на ранних этапах определять наиболее чувствительные группы и, как с таргетной терапией, проводить исследования именно внутри них.
Таргетная терапия
В таргетной терапии наиболее ярким событием в этом году можно считать подтверждение целесообразности проведения 3 лет адъювантной терапии больным локализованным НМРЛ с мутациями EGFR [5]. На прошедшем мероприятии были представлены данные о существенном снижении вероятности гибели в течение 5 лет (на 12% для II-IIIA стадий и на 10% для IB-IIIA стадий). Надо сказать, что целесообразность назначения таргетного препарата в адъювантном режиме была показана для всех стадий и не зависела от применения цитостатической терапии, а единственный нюанс касался группы с L858R, для которой HR был значительно выше (0,68 против 0,35 для ex19del). Таким образом, на настоящий момент целесообразность проведения этого варианта лечения не вызывает сомнения, а будущее развитие должно быть направлено на то, чтобы идентифицировать больных, которым осимертиниб помогает избежать прогрессирования, не перелечивать излеченных и без адъювантной терапии пациентов, а также интенсифицировать или изменить подход к больным, у которых развивается прогрессирование, несмотря на адъювантную таргетную терапию. Открытым также остается вопрос о возможности экстраполяции результатов применения осимертиниба при EGFR мутированном НМРЛ на опухоли, ассоциированные с другими активирующими мутациями, проведение подобных крупных исследований для которых в ближайшей перспективе крайне маловероятно.
Остальные новинки таргетного лечения касались в первую очередь оптимизации подхода к лечению больных с редкими мутациями, для части из которых существующие препараты – осимертиниб, афатиниб – могут быть вполне оптимальным вариантом (например, комплексные мутации с T790M или G719X) [6]. В то же время достижение удовлетворительных показателей для пациентов с инсерциями в 20 экзоне требует разработки новых лекарственных препаратов, которые находятся на настоящий момент в изучении и предрегистрационных исследованиях. Одним из новых примеров является сунвозертиниб [7].
В отношении же основных групп больных с активирующими молекулярными нарушениями полученные вновь данные существенно не изменили уже сформировавшихся представлений. Так, дополнение анти-EGFR комбинацией из цитостатических препаратов (AGAIN) существенно повышает время до прогрессирования, но значительно скромнее действует на общую продолжительность жизни. Любопытно, что подобный подход практически никак не повлиял на относительно скромные результаты применения соторасиба у больных с мутацией KRAS, что, по-видимому, потребует дальнейшего осмысления подходов к лечению этой группы [8]. Достигнутые на настоящий момент результаты монотерапии ингибиторами ALK являются максимально возможными при применении изолированного воздействия на этот белок. Так, два вновь представленных препарата TGRX-326 и SY-3505 продемонстрировали крайне сходные с ингибиторами 2 и 3 поколений результаты (60% ЧОО после кризотиниба, 35% после ИТК второго поколения и 72% у нелеченных пациентов) [9,10].
Одна из наиболее оптимистичных областей в таргетной терапии (с появлением амивантамаба) – область преодоления резистентности к осимертинибу, которая ранее являлась уделом применения цитостатических препаратов. Так, комбинация этого препарата и другого ИТК EGFR 3-го поколения лазертиниба у больных с высоким уровнем экcпрессии MET при тестировании материала, полученного после прогрессирования на осимертинибе, позволяет достичь ответа у 61% больных с медианой 12,2 месяца.
Конъюгаты
Тем не менее, самые драматические события происходят в области применения конъюгатов – препаратов, сочетающих в себе таргетное действие антитела и нетаргетное действие высокотоксичного противоопухолевого препарата. На настоящий момент сразу несколько препаратов активно изучаются при опухолях легкого. Это и телизотузумаб ведотин при МЕТ-позитивных опухолях, датопотомаб при TROP2-позитивных и, наконец, дерукстекан при мутациях HER2. К настоящему моменту стало известно о крайне обнадеживающих результатах применения этих препаратов у больных, уже получивших таргетные или иммуномодулирующие препараты [11,12]. Так, трастузумаб дерукстекан (конъюгат стандартного трастузумаба и дерукстекана – ингибитора топоизомеразы) в исследовании DESTINY-Lung01 позволил достичь ответа у 54,9% пациентов c мутацией HER2 на фоне медианы времени до прогрессирования 8,2 месяца. Чуть более низкие показатели были достигнуты при экспрессии HER2 – значительно более широкой и многочисленной группе при НМРЛ: 26,5-34,1% ЧОО и 5,7-6,7 мес. медианы ВДП, что, однако, не мешает надеяться на скорейшее начало применения этого препарата и для этих пациентов. Тем не менее, уже сейчас анонсированы многочисленные работы, включающие комбинации с платиносодержащими дуплетами и ингибиторами контрольных точек, что позволяет предположить в ближайшем будущем следующий этап смены парадигмы лечения НМРЛ.
Источники:
