04.05.2023
Несмотря на широкий арсенал технологий, позволяющих получить ткань для морфологического исследования при периферических образованиях и очагах легких, биопсия под контролем мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) наиболее распространена в силу относительной простоты воспроизведения, а также высокой чувствительности и специфичности, достигающих 90% и 97% соответственно [1]. Расширение возможностей систем интраоперационной навигации, таких как КТ-флюороскопия, электромагнитная навигация, биопсия с использованием коаксильных игл, позволяет достичь чувствительности метода в 95,2% [2]. До сегодняшнего дня актуальна дискуссия о показаниях к верификации первичных очагов легких, оценке результатов неинформативных исследований и диагностической ценности повторной биопсии при различных заболеваниях легких.
Показания и противоречия
Периферические новообразования легких необходимо дифференцировать с первичными и вторичными злокачественными опухолями, специфическими воспалительными изменениями (туберкулезом легких), доброкачественными процессами (очаговым фиброзом, интерстициальными заболеваниями легких, пневмониями и др.) [3,4]. Несмотря на принципиальную настороженность в отношении онкологической природы случайно выявленного образования в легком, важно подчеркнуть, что более 90% подобных находок доброкачественные [5]. Так, в исследованиях National Lung cancer Screening Trial (NLST), DANTE, NELSON, MILD, ITALUNG онкологическая природа среди всех выявленных очагов была подтверждена в 1,4%, 2,5%, 0,9%, 0,5% и 1,5% наблюдений соответственно. Эти цифры можно соотнести с частотой верификации НМРЛ (1,4%) при обследовании пациентов со случайно выявленными очагами в легких вне скрининга [6]. В соответствии с рекомендациями Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям (USPSTF, U.S. Preventive Services Task Force), скрининг НМРЛ рекомендовано дополнять биопсией подозрительных образований у пациентов в возрасте 55-80 лет со стажем курения 30 пачка-лет и более, которые продолжают курить на данный момент или бросили в течение последних 15 лет. Помимо курения к факторам риска РЛ относят возраст, отягощенный онкологический анамнез, интерстициальные болезни легких, эмфизему, а также длительное воздействие асбеста, урана и радона [4].
До сегодняшнего дня программы скрининга НМРЛ в России носят в большей степени исследовательский характер и не оказывают существенного влияния на смертность от рака легкого даже в мегаполисах, в связи с чем в рутинной клинической практике терапевты, пульмонологи и хирурги чаще встречают пациентов со случайно выявленными очагами в легких, что требует подходов отличных от рекомендаций, разработанных на основе скрининговых исследований. Тем не менее, соотношение случайно выявленных очагов в легких с факторами риска НМРЛ может иметь важное прогностическое значение и оказывать влияние на выбор тактики ведения пациентов.
Согласно рекомендациям Британского торакального общества (BTS), при случайно выявленном новообразовании в легком размером 5 мм и более нужно оценить структуру опухоли (солидная/субсолидная), скорость ее роста, риск злокачественности по модели Брока и данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Трансторакальная биопсия может быть предложена при размере солидного компонента в очаге более 8 мм, при риске злокачественности >10% и скорости удвоения объема опухоли <600 дней [7].
Основной задачей при трансторакальной биопсии сегодня остается исключение злокачественной природы при впервые выявленном очаге в легком и дифференциальный диагноз обнаруженных новообразований при генерализации опухоли внеторакальной локализации. Важно подчеркнуть, что при впервые выявленном солитарном очаге в легком у потенциально операбельного пациента и высоком риске его злокачественной природы по данным рентгенологического обследования в морфологической верификации нет необходимости, и пациенту может быть рекомендовано хирургическое лечение на первом этапе. Подкреплена подобная позиция может быть в первую очередь сравнительно низкой частотой ошибок при соблюдении протоколов британского торакального общества (BTS) в сочетании с высокой вариабельностью результатов при неинформативном результате трансторакальной биопсии, которая, вероятнее всего, потребует отсроченного хирургического лечения [7]. Так, при удалении медленно растущих очагов в легких доброкачественная их природа может варьировать в широких пределах – от 9% до 64%, в то время как применение рекомендаций Британского торакального общества (BTS Guidelines) может снизить частоту ошибок до 5% [3].
Особую группу составляют пациенты с отягощенным коморбидным фоном, которым запланирована дистанционная лучевая терапия или лекарственное лечение, а также группа больных, настаивающих на верификации заболевания до начала лечения. Именно для пациентов с высоким риском хирургического лечения, множественным характером поражения легких, высокой вероятностью неопухолевого генеза заболевания вопрос верификации и информативности, в том числе повторной биопсии, имеет особое значение.
Морфологическая верификация показана также пациентам с ограниченными функциональными возможностями, которым не может быть предложена операция, а также пациентам, которым по клиническим данным показано проведение нехирургического лечения (химио- или лучевой терапии) [6].
Периферические очаги в легких, обнаруженные в ходе динамического контроля на фоне ранее подтвержденного онкологического заболевания, представляют особую проблему как для радиологической диагностики, так и для верификации. В легкие могут метастазировать все виды опухолей, однако наиболее часто преобладают колоректальный рак, рак молочной железы, саркомы мягких тканей, меланома, рак щитовидной железы [8]. В работе Quint L.E. и соавт. проанализирована морфологическая верификация очагов в легких у 149 пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом. У пациентов с первичными опухолями головы и шеи, мочеточников, молочной железы, шейки матки, желчных протоков яичников, пищевода, предстательной железы и желудка чаще был подтвержден первично-множественный метахронный рак легкого, в то время как пациенты с первичной карциномой слюнных желёз, надпочечников, толстой кишки, почки, щитовидной железы, тимуса и мочевого пузыря имели примерно равную вероятность метастатического и первичного рака легкого; при первичной меланоме, саркоме и раке яичка очаги в легких были преимущественно метастатической природы. В исследовании Mery C.M. и соавт. первично-множественный НМРЛ и метастатическое поражение легких у пациентов с онкологическим анамнезом диагностированы в 41% и 38% наблюдений соответственно.
Биопсия под контролем НДКТ – безопасная и хорошо отработанная процедура. Тем не менее, опыт конкретного медицинского учреждения и хирурга определяет широкий диапазон информативности и спектра осложнений, которые могут возникать во время манипуляции. В большинстве ситуаций, при наличии соответствующих показаний, плюсы от выполнения ТТБ превышают возможные риски. Абсолютными противопоказаниями к проведению ТТБ являются острые состояния, в частности, тяжелые нарушения ритма сердца, нестабильная стенокардия, декомпенсация хронической сердечной недостаточности и др. К относительным противопоказаниям относятся нарушения гемостаза, хроническая почечная или печеночная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких тяжелой степени с объемом форсированного выдоха за 1 секунду менее 1 л/сек или менее 35% от должной, легочная гипертензия, перенесенная пневмонэктомия, невозможность обеспечения безопасной траектории для доступа к образованию, затрудненный контакт с пациентом, сложности в обеспечении необходимой укладки пациента на столе и др. Однако перечисленные противопоказания имеют относительный характер и могут быть интерпретированы по-разному в зависимости от конкретной клинической ситуации и опыта хирурга. Существенно важнее выделить «абсолютное» противопоказание к любому интервенционному исследованию, когда его результаты не повлияют на тактику лечения пациента.
Оценка диагностической значимости исследования
Несмотря на большое количество исследований, посвященных оценке результатов ТТБ под КТ, истинная клиническая эффективность метода остается предметом дискуссий. Информативность ТТБ под контролем МСКТ в разных исследованиях варьирует в широких пределах. Так, чувствительность метода составляет 72-97%, специфичность – 86,5-100%, диагностическая точность – 86,5-98% [3,4,9-11]. Показатели клинической эффективности ТТБ под контролем КТ зависят от многих обстоятельств: техники выполнения биопсии, опыта врача, группы анализируемых пациентов и многих других факторов. Таким образом, с учетом гетерогенности больных в исследованиях объективно оценить общую эффективность метода сложно.
Для оценки эффективности ТТБ под визуальным контролем было проведено многоцентровое исследование Lee и соавт. Авторами проанализированы результаты 9384 первичных ТТБ у 9239 пациентов под контролем рентгеноскопии или КТ. Чувствительность, специфичность и точность метода составили 82,5%, 86,5% и 91,1% соответственно. Частота диагностических ошибок составила 8,9%, риск ошибки возрастал при размере образования ≤2 см, субсолидной структуре опухоли, доброкачественной природе образования [12]. Интерес представляет работа Lee и соавт. 2014 г., в которой тем же авторским коллективом на выборке из 1153 пациентов показатели чувствительности, специфичности и точности были значительно выше – 95,7%, 100% и 97% соответственно [9]. Разница показателей клинической эффективности может косвенно свидетельствовать об отсутствии значимого вклада объема ранее выполненных процедур в результативность исследования с одной стороны и влиянии большого количества факторов (размера и плотности очага, методики биопсии, онкологического анамнеза, эмфиземы легкого, морфологической службы и др.) на конечный результат биопсии с другой.
В работе Welborn и соавт. проанализированы результаты ТТБ под КТ-контролем у 955 пациентов (средний размер образования составил 3,0±2,1 см): чувствительность, специфичность и диагностическая точность составили 87,5%, 94,5% и 89,1% соответственно с частотой постпункционного пневмоторакса до 26,4%. Относительно высокие значения специфичности авторы объясняют продолжительным наблюдением пациентов у торакальных хирургов до первой попытки верификации диагноза, что предопределяло значительную уверенность в злокачественной природе образования [11].
Отдельного внимания заслуживает анализ биопсий, выполненных пациентам с очагами размером менее 20 мм и/или очагов «матового стекла». Так, в исследовании Tian и соавт. чувствительность и специфичность при биопсии очагов средним размером 1,8±0,6 см (у 560 пациентов) составили 92% и 98,6%, а диагностическая точность – 94,6%. Авторами сделан вывод, что факторами, отрицательно влияющими на диагностическую точность, были размер очага <10 мм, расположение новообразования в нижней доле легкого и развитие пневмоторакса во время проведения биопсии [13].
В работе Huang и соавт. диагностическая точность трансторакальной биопсии под контролем МСКТ для очагов диаметром ≤1,5 см (n=43) и >1,5 см (n=155) составили 83,7% и 96,8% соответственно [2], что также свидетельствует о снижении информативности биопсии при исследовании малых периферических образований легких. Однако на более крупных выборках пациентов, в частности, в работе Yun и соавт., статистически значимой разницы между биопсией солидных и субсолидных образований получено не было – авторы оценили клиническую эффективность ТТБ у 354 пациентов, из которых в 54 наблюдениях образования легких имели субсолидную структуру. В обеих группах чувствительность метода составила 83%, специфичность – 99%, общая точность – 87,6%. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в результатах биопсии частично-солидных и солидных очагов в легких обращает на себя внимание сравнительно низкое отрицательное предсказательное значение исследования – 58,3% против 70,9% соответственно, что может оставлять поле для дискуссии при решении вопроса о биопсии или первичном хирургическом лечении для пациентов с длительно наблюдаемыми очагами матового стекла. Помимо этого, авторами не оценены результаты повторных биопсий в обеих группах. В метаанализе DiBardino и соавт. проанализировано 48 исследований биопсии под контролем КТ. Общая диагностическая точность метода составила 92,1%, чувствительность – 92,1%, специфичность – 100%. Авторами отмечено отрицательное влияние структуры очага в легком в виде матового стекла на диагностическую точность биопсии несмотря на то, что размер опухоли менее 10 мм значимо не снижал точность (92,6%) и чувствительность (88,7%) исследования [14].
Таким образом, в большинстве работ отмечены высокие показатели клинической эффективности трансторакальной биопсии периферических очагов в легких под контролем КТ. Однако существуют низкоинформативные результаты исследования, на основании которых нельзя достоверно дифференцировать злокачественный и доброкачественный процесс и, следовательно, считать биоптат диагностическим [15]. Исключение подобных результатов из расчета клинической эффективности может существенно завышать чувствительность изучаемого метода. Оценка истиной распространенности малоинформативных результатов может сформировать более корректное представление о клинической эффективности различных вариантов малоинвазивной верификации периферических образований в легких и влиять на выбор тактики обследования пациентов.
При сопоставлении показателей чувствительности, специфичности и точности трансторакальной биопсии под контролем МСКТ с количеством выполненных биопсий в исследовании увеличение количества пациентов не приводит к значимому росту показателей клинической эффективности исследования. Так, в работах с количеством пациентов/биопсий более 1000 показатели диагностической точности сравнимы с аналогичными значениями в группах с меньшим числом пациентов.
На диагностическую значимость влияют факторы различной природы, в частности, участки субсолидной структуры в исследуемом очаге, количество образцов, получаемых во время исследования, объем биоптата, длительность наблюдения у специалистов и степень уверенности в злокачественной природе образования, размер опухоли и др. [3,5]. Наиболее значимыми факторами, оказывающими влияние на эффективность методики в проведенных ранее исследованиях, были малый размер образования, развитие осложнений во время манипуляции, наличие участков «матового стекла» (GGO), количество точек, из которых получен биоптат, локализация опухоли, структура образования и его доброкачественная природа [12-14].
Частота неинформативных исследований
Суммарно неинформативные результаты трансторакальной биопсии по данным разных авторов составляют от 15% до 32,4% от всех исследований [2,5,18]. Одна из нерешенных проблем морфологической верификации посредством пункционных методик – получение ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Ложноположительный результат трансторакальной биопсии при подозрении на НМРЛ – казуистически редкое явление, встречающееся менее чем в 2% наблюдений, в отличие от ложноотрицательного результата, при котором вероятность подтверждения опухолевой природы очага в легком, по данным Borelli C. и соавт., может достигать 67% [17]. Негативное предсказательное значение неинформативной биопсии новообразований легкого по данным разных авторов варьирует в широких пределах – от 33% до 68% [15,18]. Истинная оценка ошибочных результатов в реальной клинической практике бывает сложна и в сомнительных случаях требует дополнительной инвазивной диагностики.
В метаанализе Сhae K. и соавт. проанализированы результаты 35059 трансторакальных биопсий новообразований легких под контролем МСКТ в 143 исследованиях. В 6,8% наблюдений после успешной биопсии материала было недостаточно для дифференциального диагноза между злокачественной и доброкачественной природой новообразования. Группа малоинформативных биопсий представляет интерес в первую очередь потому, что при дополнительном обследовании частота недиагностированного опухолевого поражения легких достигает 59,3% по сравнению с неспецифическими и специфическими доброкачественными результатами биопсии (20,6% и 1,5% соответственно). Малоинформативные исследования могут снизить чувствительность и специфичность ТТБ-КТ до 4,5% и 10,7% соответственно, а вероятность получения малоинформативного материала во время биопсии при первично злокачественном и доброкачественном очаге в легком составила 4,4% и 10,4% соответственно [17]. Получение малоинформативного материала значительно повышает необходимость выполнения дополнительных исследований (в том числе включающих ПЭТ-КТ) или хирургических манипуляций (повторной биопсии, торакоскопической биопсии легкого) [15].
Малоинформативный результат трансторакальной биопсии наиболее вероятен при неспецифических доброкачественных очагах и новообразованиях легких – таких, как очаговый пневмофиброз, пневмония, хроническое воспаление и др.; может достигать 20,6%, в то время как специфические доброкачественные образования значительно реже ассоциированы с недиагностическим результатом – 1,5%. Неспецифические результаты трансторакальной биопсии не имеют отличий от неинформативных результатов в связи с необходимостью выполнения повторной биопсии и/или более инвазивных процедур, таких как диагностическая торакоскопия [19].
Частая причина малоинформативной биопсии новообразований легкого – атипичная аденоматозная гиперплазия (AAH), периферическая фокальная пролиферация атипичных кубовидных эпителиальных клеток вдоль альвеол и бронхиол [16]. Атипичная аденоматозная гиперплазия – предраковое поражение, при котором дифференциальная диагностика на основании биопсийного материала с пре- или минимально инвазивной аденокарциномой может быть затруднена. Частота подтверждения злокачественной опухоли в окончательном диагнозе после первичной верификации аденоматозной гиперплазии по данным биопсии достигает 88,9%, что сопоставимо с частотой окончательного диагноза при подозрении на атипичные клетки по цитологическому исследованию (91,1%) [17].
Результаты повторных биопсий
Работы, посвященные повторным биопсиям новообразований легких, редки. Несмотря на то, что частота неинформативного результата интервенционной диагностики может достигать 22-28%, исследований клинической эффективности изолированно повторных биопсий нет. Однако существует множество показателей, оценивающих финальную морфологию очагов легких, на основании которых можно принимать решение в отношении как повторной биопсии, хирургического пособия, так и динамического наблюдения. Необходимо отметить, что далеко не во всех исследованиях при первично мало- или неинформативном результате биопсии авторы рекомендуют повторную верификацию.
В ретроспективном анализе Mills и соавт. из 867 биопсий (выполненных у 772 пациентов, средний размер образования – 3,5±2,5 см) технически успешными были 87,2%. Повторные биопсии были выполнены у 88 (10,1%) пациентов. Показаниями к повторным биопсиям наиболее часто были необходимость в дополнительном материале для молекулярного анализа, наличие другого подозрительного образования, неинформативные образцы, а также развитие резистентности к химиотерапии в процессе лекарственного лечения НМРЛ.
В исследовании Boreli C. и соавт. проведена ретроспективная оценка информативных и неинформативных результатов 183 биопсий очагов в легких у 170 пациентов. Неинформативный результат был получен после 33 (18%) из 183 первичных биопсий, после чего пациенты были направлены на повторную биопсию, операцию или наблюдение в 7, 18 и 8 случаях соответственно. Авторы подчеркивают, что в 22 (66,7%) наблюдениях неинформативных биопсий в итоге была подтверждена злокачественная природа опухоли легкого. Независимыми факторами риска неинформативной биопсии были размер опухоли менее 20 мм и ее истинная доброкачественная природа [15].
Нами проанализирован собственный опыт выполнения трансторакальных биопсий первичных и вторичных новообразований легких под контролем МСКТ на базе городской клинической онкологической больницы №1 г. Москва в период с октября 2019 г. по декабрь 2020 г. Суммарно выполнено 176 биопсий у 158 больных с медианой возраста 70 (63-77) лет. Из 158 пациентов первая биопсия была информативной у 139 (87,97%) больных (95% ДИ 81,98-92,16%). Повторные биопсии выполнили 18 (11,39%) пациентам из 158. Из 18 пациентов, отобранных на повторную биопсию, исследование было информативным у 16 (89,89%, 95% ДИ 67-97%).
В работах Tongbai и соавт., Otto и соавт. верификация НМРЛ при повторной биопсии составила 63% и 55% соответственно [16]. В нашем исследовании у пациентов с малоинформативным результатом биопсии при дальнейшем обследовании злокачественная природа новообразований подтверждена у 23% пациентов с доброкачественными результатами ТТБ, у 23,5% с малоинформативными биопсиями и у 43% с неинформативными биопсиями. У 36,8% пациентов с отрицательным результатом первичной биопсии был диагностирован НМРЛ. В крупных исследованиях частота диагностики НМРЛ у пациентов после неинформативной первой трансторакальной биопсии варьирует от 20,6% до 59,3% [19].
В исследовании Yountong Ma и соавт. оценена корреляция между неинформативным результатом первичной биопсии новообразований легких, их радиологической характеристикой и финальным морфологическим исследованием. Так, из 1525 первичных биопсий неинформативными были 243 (15,9%) из которых 80 были отобраны для повторного исследования. Повторные исследования включали биопсию, хирургическое лечение или динамическое наблюдение, в ходе которых удалось окончательно установить морфологический диагноз. Так, в 34 (42%) наблюдениях из 81 была подтверждена злокачественная природа опухоли. Авторами сделан вывод о том, что изолированная оценка подозрительных очагов по модели Herder или Brock имеет низкое предсказательное значение в отношении НМРЛ, в то время как при получении в первичном биоптате организующейся пневмонии имел место наименьший риск подтверждения рака легкого [20]. При высокой вероятности злокачественной природы новообразования легкого по данным МСКТ и неинформативной первой биопсии может быть рекомендована повторная биопсия.
Заключение
Трансторакальная биопсия новообразований и очагов в легких – высокоинформативный метод исследования, позволяющий с высокой точностью верифицировать морфологический диагноз у подавляющего числа пациентов. Особую группу составляют пациенты с неинформативным результатом первичной биопсии, доля которых составляет от 12% до 32%. Сегодня отсутствуют общепринятые рекомендации по ведению пациентов с неинформативным результатом морфологического исследования. Выбор метода дополнительной диагностики – повторной биопсии, торакоскопической резекции легкого или динамического наблюдения – должен быть основан на мультидисциплинарной оценке рентгенологической семиотики, локализации, размеров и количестве очагов в легких, динамики их роста, онкологического анамнеза, состояния паренхимы легкого и коморбидного фона пациента.
Список литературы:
