20.04.2023
Рак тела матки – «недооцененная» в своей опасности опухоль. Эта локализация демонстрирует стремительный рост заболеваемости и смертности одновременно. Эта динамика выведет ее на третье место по заболеваемости и на четвертое по смертности среди всех опухолей в 2040 году. При этом показатели смертности от рака тела матки претерпели лишь незначительное улучшение за последние 40 лет. Опубликованные в апреле этого года результаты трех исследований дают надежду на ее торможение.
В последние годы наметился прогресс в лечении распространенных форм этого заболевания. Было доказано, что оптимальной комбинацией для проведения первой линии системной терапии является карбоплатин и паклитаксел. Выбор последующего лечения зависит от молекулярной классификации опухоли, которая делит всю популяцию больных на имеющих дефицит белков системы репарации неспаренных оснований (dMMR) или их профицит (pMMR). Примерно у 30% больных определяется микросателлитная нестабильность вследствие dMMR, и они чувствительны к монотерапии пембролизумабом. Для больных с pMMR комбинация пембролизумаба и ленватиниба демонстрирует наилучшие показатели выживаемости во второй линии. Таким образом, иммунотерапия стала стандартным методом системной терапии второй линии у больных распространенным раком тела матки. Неудивительно, что первые два исследования из трех анализируемых были посвящены изучению комбинации ингибиторов PD-1 и химиотерапии в первой линии системной терапии. Это исследования GOG 209 и RUBY.
Для участия в исследовании GOG 209 отбирались больные с метастатическим или рецидивирующим раком эндометрия, из которых формировали две когорты на основании статуса MMR. Разрешалось включение больных, ранее получавших адъювантную химиотерапию, если прогрессирование зарегистрировано через 12 и более месяцев. В каждой когорте больные рандомизировались для получения химиотерапии карбоплатином и паклитакселом (стандартно 6 курсов, при частичном ответе максимально 10 курсов терапии каждые 3 недели) с плацебо или пембролизумабом в дозе 200 мг перед введением химиотерапии. После окончания химиотерапии продолжали поддержку плацебо или пембролизумабом в дозе 400 мг каждые 6 недель 14 введений. Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS), которая анализировалась отдельно для каждой когорты.
В исследовании RUBY не выделяли отдельные когорты, больные рандомизировались в группу химиотерапии (карбоплатин + паклитаксел 6 курсов) и комбинации химиотерапии с достарлимабом (ингибитор PD-1 компании MSD) в дозе 1000 мг в/в каждые 6 недель до 3 лет, при этом фактор MMR был стратификационным. В отличие от GOG 209, разрешалось включение больных с прогрессией заболевания после проведенной адъювантной терапии через 6 месяцев и более светлого промежутка. Критерием эффективности были сначала PFS у больных с dMMR, а затем в общей группе (dMMR + pMMR). Отдельно группа pMMR не анализировалась.
В исследование GOG 209 были включены 225 больных в когорту dMMR и 588 больных в когорту pMMR. У большинства имелся рецидив эндометриоидного рака после ранее выполненного оперативного вмешательства (90%) и адъювантной лучевой терапии (43%), адъювантную химиотерапию получили 6% пациенток. При медиане наблюдения 12 мес. показатель одногодичной PFS в когорте dMMR составил 74% у больных с комбинацией пембролизумаба и химиотерапии и 38% – только с химиотерапией, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 70% (HR=0,30; p<0,001). В когорте pMMR достигнуты медианы PFS, которые составили 13,1 и 8,7 мес. соответственно с достижением достоверного снижения относительного риска прогрессирования на 46% (HR=0,54; p<0,001) при добавлении пембролизумаба к химиотерапии. Частота тяжелых побочных эффектов 3-4 степени составила 63% и 55% в dMMR и pMMR когортах соответственно при назначении химиоиммунотерапии, соответствующая частота осложнений 3-4 степени при проведении химиотерапии была 47% и 45%. На фоне проводимой терапии погибли 3 больных в группе химиоиммунотерапии и 8 больных в группе химиотерапии. Основными проявлениями иммуноопосредованных побочных эффектов были нарушения функции щитовидной железы, (19% и 22% в dMMR и pMMR когортах соответственно), колиты (6% и 1%) и пневмониты (3% и 1%).
В исследование RUBY были включены 494 больных: из них dMMR диагностирован у 118, прогрессирование заболевания после ранее проведенного лечения первичной опухоли – у 48%, впервые выявленная болезнь на стадии III и IV – у 18% и 33% соответственно, ранее адъювантную химиотерапию получили 20% пациенток. При медиане наблюдения 2 года в группе dMMR одногодичная PFS составила 64% в группе химиоиммунотерапии и 24% в группе химиотерапии, 2-годичная PFS – 61% и 15% соответственно при достоверном снижении относительного риска прогрессирования на 72% (HR=0,28; p<0,0001). В общей популяции одно- и двухгодичная PFS составили 48% и 36% в группе химиоиммунотерапии и 36% и 18% в группе химиотерапии, медиана времени до прогрессирования – 11,8 и 7,9 мес., что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 36% (HR=0,64; p<0,001). Показатель 2-летней общей выживаемости в общей группе составил 71% и 56% в пользу достарлимаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36% (HR=0,64; p=0,0021). Этот же показатель для больных с dMMR составил 83% и 59% соответственно (HR=0,30), для pMMR – 67% и 55% (HR=0,73) в пользу достарлимаба. Следует отметить, что 34% больных в группе плацебо получали иммунотерапию в качестве последующей линии системной терапии. При добавлении достарлимаба к химиотерапии частота осложнений 3-4 степени увеличилась с 60% до 71%, иммуноопосредованные осложнения, в основном гипотиреоидизм, были зафиксированы у 38% пациенток, летальные исходы от осложнений достарлимаба случились у 2 больных.
Авторы обеих публикаций делают вывод о достоверном и существенном улучшении результатов лечения больных распространенным и метастатическим раком эндометрия при добавлении ингибиторов PD-1 к стандартной химиотерапии первой линии независимо от статуса MMR. Добавление иммунотерапии лишь незначительно увеличивает токсичность терапии, частота и выраженность иммуноопосредованных побочных эффектов не отличается от ранее опубликованных результатов использования пембролизумаба и достарлимаба в сочетании с химиотерапией. Использование иммунотерапии в первой линии системной терапии рака эндометрия оставляет открытым вопрос о выборе второй линии. Неизвестно, в какой степени будет эффективной ранее используемая комбинация пембролизумаба и ленватиниба в случае резистентности к иммунотерапии на первой линии. Для ответа на этот вопрос требуется проведение соответствующих клинических исследований. Еще более важным представляется понимание механизмов развития резистентности к иммунотерапии и их определение у каждого конкретного прогрессирующего больного для назначения таргетной терапии. Вместе с тем, представленные исследования имеют очень короткий период наблюдения, и, несмотря на имеющуюся тенденцию улучшения общей выживаемости, следует дождаться более зрелых отдаленных результатов для окончательных выводов.
Еще одно исследование касается одного из самых агрессивных и резистентных к современной лекарственной терапии морфологических вариантов рака эндометрия – карциносаркомы. Ее частота не превышает 5% от всех опухолей эндометрия, но вносит существенный вклад в показатель смертности. Стандартной системной терапией первой линии является карбоплатин и паклитаксел с медианой продолжительности жизни менее 2 лет. Стандартная системная терапия второй-третьей линий отсутствует, что делает актуальным поиск возможных лечебных подходов. Карциносаркома характеризуется экспрессией HER2, частота которой при иммуногистохимическом исследовании составляет 5-25% для 3+, 15-35% для 2+ и 20-40% для 1+. Однако до сегодняшнего дня не было получено убедительных свидетельств об эффективности трастузумаба при этой опухоли.
Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) относится к классу конъюгатов моноклонального антитела трастузумаба и ингибитора топоизомеразы I дерукстекана. Связываясь с рецептором HER2, трастузумаб адресно доставляет мощный цитостатик в опухолевую клетку, вызывая ее гибель. При гибели опухолевой клетки происходит выход цитостатика в межклеточное пространство, где он поражает соседние опухолевые клетки независимо от экспрессии HER2 рецептора. Этот эффект называется «эффект свидетеля» и помогает преодолеть гетерогенность экспрессии рецептора различными клетками опухоли. T-DXd зарегистрирован для лечения больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы и раком желудка. Также была продемонстрирована его активность при лечении больных метастатическим раком молочной железы с низкой экспрессией HER2 (HER2-low). С учетом того, что клетки карциносаркомы в своем большинстве относятся к опухолям с низкой экспрессией HER2, оправданным является изучение эффективности этого препарата у данной популяции больных.
В исследование II фазы, выполненное в Японии, включались больные с распространенной или рецидивирующей HER2-экспрессирующей карциносаркомой, ранее получавшие стандартную химиотерапию. На основании иммуногистохимического определения экспрессии HER2 все больные делились на группу высокой (2+, 3+) и низкой (1+) экспрессии. T-DXd вводили первоначально в дозе 6,4 мг/кг, затем 5,4 мг/кг в/в каждые 3 недели до признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности Основным критерием эффективности были частота объективного ответа, PFS и общая выживаемость.
В исследование были включены 32 пациентки с медианой возраста 64 года, преимущественно с III-IV стадией на момент постановки диагноза, все больные ранее получили от 1 до 3 линий химиотерапии. Экспрессия HER2 3+, 2+ и 1+ была диагностирована у 22%, 47% и 31% больных соответственно. Частота объективного эффекта составила 70% для больных с высокой HER2 экспрессией и 54,5% для больных с низкой экспрессией. Медиана PFS составила 6,7 и 6,2 мес. соответственно, медиана общей выживаемости не была достигнута для группы высокой экспрессии, но составила 13,3 мес. для низкой. Серьезная токсичность 3-4 степени, в основном гематологическая, зафиксирована у 20 (61%) больных, интерстициальный пневмонит 1-2 и 3 степени развился у 8 и 1 больной соответственно.
Авторы делают вывод о перспективности использования T-DXd у больных с прогрессирующей после стандартной химиотерапии карциносаркомой матки. Скромные цифры отдаленных результатов тем не менее существенно лучше, чем ранее проведенные попытки использования таргетных препаратов (пазопаниб, иматиниб) или цитостатиков (топотекан). В этих исследования PFS не превышала 2 мес., а общая выживаемость варьировала от 3 до 8 мес. С учетом полученной эффективности на поздних линиях представляется более перспективным использование T-DXd на более ранних этапах проведения системной терапии.
Приведенные ранние результаты трех исследований демонстрируют все возрастающую активность в лечении распространенного и метастатического рака эндометрия, включая его наиболее агрессивные и резистентные варианты. Это дает надежду на улучшение результатов лечения и торможение печальной статистики смертности от этого заболевания.
Ключевые слова: рак тела матки, карциносаркома, иммунотерапия, пембролизумаб, достарлимаб, трастузумаб дерукстекан.
Источники:
