11.01.2023
RET-fusion определяется у 1-2% больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), а также при папиллярном раке щитовидной железы (10-20%), аденокарциноме толстой кишки (<1%) и потоковом раке молочной железы (<1%).
Ген RET (REarranged during Transfection) кодирует трансмембранный тирозинкиназный рецептор RET. Известны три изоформы рецептора RET, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга (RET9, RET43 и RET51). Fusion гена RET c другими генами (KIF5B-RET (26%), CCDC6-RET (26%), NCOA4-RET (13%) и др.) приводит к аберрантной активности таких внутриклеточных сигнальных путей, как PI3K/Akt/mTOR и MAPK/ERK (рис.1).
Рисунок 1. Схема сигнального пути RET.
В настоящий момент представлены данные об эффективности таких ингибиторов тирозинкиназного домена рецептора RET, как пралсетиниб (исследование ARROW, I/II фаза) и селперкатиниб (исследование LIBRETTO-001, I/II фаза).
В одну из групп мультикогортного исследования ARROW включались пациенты с различными солидными злокачественными новообразованиями с RET-fusion (за исключением НМРЛ и рака щитовидной железы). Двадцать девять пациентов в поздних линиях лечения получили пралсетиниб (Гаврето) в дозе 400 мг/сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Эффективность терапии оценена у 23 больных, частота объективного ответа (ОО) достигла 57% и при контроле роста опухоли (КРО) в 83% и медиане длительности ответа в 11,7 мес.
В другую группу исследования ARROW скринированы 233 больных НМРЛ с RET-fusion, данные об эффективности терапии представлены по 127 больным.
В группе пациентов (n=87), ранее получавших химиотерапию на основе платины по поводу диссеминированного НМРЛ, частота ОО составила 61% (6% полных эффектов), а медиана ВБП – 17,1 мес. (рис.2а). При медиане времени наблюдения в 17,1 мес. медиана ОВ не достигнута.
В когорте больных (n=27), для которых пралсетиниб был первой линией лечения, частота ОО достигла 70% (11% полных эффектов), а медиана ВБП – 9,1 мес. (рис.2в). При медиане времени наблюдения в 13,6 мес. медиана ОВ не достигнута.
Рисунок 2. Эффективность пралсетиниба при НМРЛ с RET-fusion.
Нежелательные явления 3 степени и выше были преимущественно представлены нейтропенией (19%), гипертензией (11%), анемией (10%) и повышением КФК (4%).
Селперкатиниб (LOXO-292, RETEVMO) – селективный ингибитор тирозинкиназного домена рецептора RET.
Исследование LIBRETTO-001 – это многоцентровое исследование I/II фазы посвященное изучению эффективности и безопасность селперкатиниба у больных НМРЛ с fusion гена RET.
В исследование включено 356 больных НМРЛ с RET-fusion, 69 пациентам селперкатиниб был назначен в первой линии терапии. Большинство пациентов были некурящими женщинами с ECOG статусом 1 и KIF5B-RET реаранжировкой.
В группе больных, ранее не получавших лекарственной терапии по поводу диссеминированного НМРЛ, частота ОО достигла 84% (6% полных эффектов) при медиане ВБП в 22,0 мес., таким образом, 12-месячная ВБП достигла 70,6% при 24-месячной в 41,6% (рис.3). При медиане времени наблюдения 25,2 мес. медиана ОВ не достигнута.
Рисунок 3. Выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, ранее не получавших терапию.
В когорте пациентов, ранее получавших химиотерапию на основе платины, частота ОО составила 61% (7% полных эффектов), а медиана ВБП достигла 24,9 мес. при 12-месячной ВБП в 70,5% и 24-месячной в 51,4% (рис.4). При медиане времени наблюдения 26,4 мес. медиана ОВ не достигнута.
Рисунок 4. Выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, ранее получавших терапию на основе препаратов платины.
У 106 пациентов, включенных в исследование, было метастатическое поражение головного мозга и/или его оболочек. В этой группе пациентов медиана ВБП составила 19,4 мес. при частоте ОО (при измеряемых метастазах в головном мозге 26/106) по очагам в головном мозге в 85% (полный эффект – 27%).
НЯ 3 степени и выше были преимущественно представлены гипертензией (19,7%), повышением уровня АЛТ (11,4%) и АСТ (8,8%), диарей (5,0%) и удлинением интервала (4,8%). SAEs были зарегистрированы у 44% пациентов и в 11% случаях были связаны с терапией селперкатинибом. Редукция дозы потребовалась 41% больных и 8% пациентов прекратили терапию в связи с НЯ.
Таким образом, селперкатиниб и пралсетиниб демонстрируют высокую эффективность не только в первой, но и в поздних линиях лечения, в том числе (селперкатиниб) у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Препараты демонстрируют ожидаемую и контролируемую токсичность.
Источники:
