21.12.2022
C 6 по 10 декабря 2022 года в San Antonio, США, прошел очередной симпозиум, посвященный лечению рака молочной железы (РМЖ). Ежегодно на конференции обсуждаются актуальные работы, результаты которых активно внедряются в клиническую практику во всем мире.
На конгрессе представлена панель важных исследований, отражающих тенденции терапии гормонозависимого (ГР+) HER2-негативного рака молочной железы. Несмотря на внедрение новых препаратов, разработку современных комбинаций лечения и оптимизацию последовательности линий терапии при ГР+/HER2-отрицательном РМЖ за последние 15 лет, медиана ОВ колеблется в пределах 45-64 месяцев, и значимых успехов в ее увеличении нет [1].
Исследование 2 фазы SERENA2 было посвящено новому SERD (селективный деграйдер эстрогеновых рецепторов) камизестранту. В работе изучалась эффективность камизестранта в различных дозовых режимах в сравнении с фулвестрантом в поздних линиях терапии ГР+/HER2-отрицательного диссеминированного РМЖ (мРМЖ) у женщин в менопаузе. Пациенты, включенные в работу, ранее получали не менее 1 линии гормонотерапии/химиотерапии по поводу мРМЖ.
Первичной конечной точкой исследования была медиана ВБП, вторичными – контроль роста опухоли (КРО), частота объективного ответа (ЧОО), медиана ОВ и токсичность терапии.
Пациенты рандомизированы в три лечебные группы:
Мутация в гене ESR1 выявлена в 29,7% и 35,6% случаях в когортах пациентов, получавших камизестрант в дозах 75 мг и 150 мг, и в 47,9% – в группе больных, получавших фулвестрант. Ингибиторы CDK4/6 (iCDK4/6) в анамнезе у 51,4%, 50,7% и 50,7% пациентов соответственно.
Медиана ВБП в группах камизестранта в дозах 75 мг и 150 мг достигла 7,2 мес. и 7,7 мес., а в группе фулвестранта – 3,7 мес. Таким образом, продемонстрирована сопоставимая эффективность камизестранта в дозе 75 мг и 150 мг и статистически значимое увеличение мВБП при терапии камизестрантом в сравнении с фулвестрантом (рис.1).
Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования.
Назначение камизестранта позволило значимо увеличить медиану ВБП у пациентов с висцеральными метастазами, мутацией в гене ESR1 и ранее получавших iCDK4/6. Подробно результаты терапии представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты исследования SERENA2.
| Камизестрант 75 мг (n=74) |
Камизестрант 150 мг (n=73) |
Фулвестрант 500 мг (n=73) |
|
|---|---|---|---|
| мВБП, мес. | 7,2 | 7,7 | 3,7 |
| ОР=0,58 (0,41-0,81) | ОР=0,67 (0,48-0,92) | ||
| мВБП, мес. (iCDK4/6 в анамнезе) | 5,5 | 3,8 | 2,1 |
| ОР=0,49 (0,31-0,75) | ОР=0,68 (0,44-1,04) | ||
| мВБП, мес. (мутация в гене ESR1) | 6,3 | 9,2 | 2,2 |
| ОР=0,33 (0,18-0,58) | ОР=0,55 (0,33-0,89) | ||
| мВБП, мес. (метастазы в легких/печени) | 7,2 | 5,6 | 2,0 |
| ОР=0,43 (0,28-0,65) | ОР=0,55 (0,37-0,82) | ||
| ЧОО, % | 15,7 | 20,3 | 11,5 |
| КРО, % | 48,8 | 51,0 | 39,1 |
Нежелательные явления (НЯ) любой степени в группах камизестранта 75 мг и 150 мг зарегистрированы у 77,0% и 90,7% пациентов, в группе фулвестранта – у 68,5% больных и были преимущественно представлены анемией (10,8%, 15,1% и 6,8%), а в группах камизестранта – фотопсией (12,2% и 24,7%) и брадикардией (5,4% и 26,0%). НЯ 3 степени и выше были редкими и отмечены у 1,4%, 2,7% и 1,4% пациентов в когортах соответственно [2].
Другая важная работа – исследование PACE. В исследовании изучалась эффективность фулвестранта и/или палбоциклиба и/или авелумаба в поздних линиях ГР+/HER2-отрицательного диссеминированного РМЖ у пациентов, ранее получавших iCDK4/6. Интересно именно повторное назначение/продолжение iCDK4/6. Напомним, на ASCO 2022 было представлено исследование MAINTAIN, в котором продемонстрирована целесообразность продолжения iCDK4/6 при прогрессировании после использования этой группы препаратов в первой линии лечения [10].
В исследовании PACE пациенты были рандомизированы в 3 лечебные группы:
В общей группе больных продемонстрирована равная эффективность фулвестранта и фулвестранта с палбоциклибом, мВБВ в лечебных группах составила 4,8 и 4,6 мес. соответственно, и численно большая мВБП при комбинации фулвестранта с палбоциклибом и авелумабом, достигшая 8,1 мес. (рис.2).
Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования.
При подгрупповом анализе показано, что максимальный эффект при назначении комбинации фулвестранта с палбоциклибом и авелумабом отмечается в группе пациентов с мутациями в генах ESR1 и PIK3CA.
Подробно результаты терапии представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты исследований PACE и MAINTAIN.
| PACE | MAINTAIN | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ф | Ф+П | Ф+П+А | Ф+Р | Ф | |
| мВБП, мес. | 4,8 | 4,6 | 8,1 | 5,29 | 2,76 |
| p=0,62 | p=0,23 | p=0,006 | |||
| мВБП, мес. (мутация в гене ESR1) | 3,3 | 5,2 | 8,3 | НД | НД |
| ОР=0,58 (0,41-0,81) | |||||
| мВБП, мес. (мутация в гене PIK3CA) | 2,0 | 4,6 | 8,3 | НД | НД |
| ОР=0,68 (0,42-1,09) | |||||
| ЧОО, % | 10,8 | 13,7 | 17,9 | 20 | 11 |
| КРО, % | 29,1 | 32,4 | 35,2 | 25 | 43 |
* Ф – фулвестрант, П – палбоциклиб, А – авелумаб, Р – рибоциклиб.
Авторы сделали вывод, что добавление палбоциклиба к фулвестранту после использования iCDK4/6 в предшествующих линиях лечения нецелесообразно, но, учитывая данные других работ, для окончательного ответа на вопрос необходимо дождаться результатов исследований PALMIRA, EMBER-3 и PostMONARCH. В этом исследовании также интересна эффективность анти-PD-L1 терапии при ГР+/HER2-отрицательном РМЖ, но делать выводы о ее целесообразности преждевременно [4].
Обновленные данные об эффективности сацитузумаба говитекана в поздних линиях терапии ГР+/HER2-отрицательного диссеминированного РМЖ были представлены в исследовании TROPiCS-02.
Cацитузумаб говитекан – еще один современный конъюгат АТ к рецептору TROP2 и цитостатика SN38 (метаболит иринотекана). Он одобрен FDA в поздних линиях терапии тройного негативного РМЖ и уротелиального рака.
Рецептор TROP2 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток у 95% больных HR+/HER2-отрицательным РМЖ и в большинстве случаев (58%) уровень экспрессии H-score ≥100.
В работу были включены 543 пациентки, ранее получавшие эндокринотерапию, iCDK4/6 и таксаны. Больные были рандомизированы в две лечебные группы:
При медиане времени наблюдения в 10,2 мес. назначение сацитузумаба говитекана позволило увеличить медиану ВБП с 4,0 до 5,5 мес. (p=0,0003), 6-месячную ВБП – с 30,3% до 46,1%, 12-месячную ВБП – с 7,1% до 21,3% и снизить риск прогрессирования на 33% (рис.3).
Терапия сацитузумабом говитеканом привела к значимому увеличению медианы ОВ с 11,2 до 14,4 мес. (p=0,020), 12-месячной ОВ – с 47,0% до 61,0% и снизило риск смерти на 21% (рис.3).
Рисунок 3. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость.
ЧОО в группе сацитузумаба говитекана достигла 21%, 14% – в группе химиотерапии, КРО составил 34% и 22% соответственно.
При подгрупповом анализе было показано, что эффективность не зависела от уровня экспрессии TROP2. При H-score≥100 медиана ВБП составила 6,4 мес. против 5,3 мес. при H-score <100 и 5,5 мес. при H-score <10, медианы ОВ также численно в подгруппах не отличались и достигли 14,4 мес.,14,6 мес. и 17,6 мес. [8].
Несколько разочаровывают результаты исследования SWOG S1207, в котором было продемонстрировано, что блокада пути PI3K-AKT-mTOR эверолимусом в комбинации с ГТ в адъювантной терапии ГР+/HER2-отрицательного РМЖ у пациенток с высоким риском прогрессирования не улучшает отдаленные результаты лечения в общей группе больных. Добавление эвролимуса к ГТ в ITT популяции не привело к увеличению ни 5-летней IDFS (74,9% и 74,4%; p=0,52), ни 5-летней ОВ (85,8% до 88,1%; p=0,84).
Единственной подгруппой, в которой добавление эверолимуса улучшило отдаленные результаты терапии, была когорта пациенток в пременопаузе, комбинация ГТ с эверолимусом увеличивает 5-летнюю IDFS с 74,1% до 81,0% (ОР=0,64; 95% ДИ 0,44-0,94; p=0,02) и 5-летнюю ОВ с 86,0% до 95,7% (ОР=0,49; 95% ДИ 0,28-0,86; p=0,012) (рис.4).
Рисунок 4. Эффективность адъювантной ГТ в комбинации с эверолимусом у пациенток в пременопаузе.
В группе эверолимуса и ГТ НЯ любой степени зарегистрированы у 35% больных и были преимущественно представлены мукозитом (7%), лимфопенией (4%), гипертриглицеридемией (4%) и гипергликемией (4%) [5].
На симпозиуме представлены обновленные результаты исследования MonarchE, также посвященного результатом адъювантной терапии у пациентов с высоким риском прогрессирования, но в этой работе изучалась комбинация ЭТ с ингибитором CDK4/6 абемациклибом. Пациенты были рандомизированы в 2 когорты в зависимости от распространенности заболевания и уровня ki-67:
Добавление абемациклиба к адъювантной ГТ в ITT популяции привело увеличению 4-летннй IDFS с 79,4% до 85,8% (+6,4%) и снизило риск рецидива на 33,6% (p<0,0001).
При подгрупповом анализе показано, что комбинация абемациклиба с ГТ в 1 когорте (ki-67–low) позволяет увеличить 4-летнюю IDFS с 83,6% до 88,8% (+5,2%) и снизить риск рецидива на 37,6%. Во 2-й когорте (ki-67–high) назначение абемациклиба и ГТ привело к увеличению 4-летней IDFS с 74,7% до 82,4% (+7,7%) и снизило риск рецидива на 38,2% (рис.5) [6].
Рисунок 5. Результаты исследования MonarchE.
В исследовании DESTINY-Breast02 оценивалась эффективность трастузумаба дерукстекана (T-DXd) в сравнении с химиотерапией в комбинации с трастузумабом (TPC) в поздних линиях лечения HER2-положительного РМЖ у пациентов, ранее получивших трастузумаб эмтанзин. В настоящий момент стандартом второй линии терапии HER2-зависимого рака молочной железы является трастузумаб эмтанзин, но трастузумаб дерукстекан является его прямым конкурентом. В ранее представленном исследовании DESTINY-Breast03 проводилось сравнение эффективности T-DXd и T-DM в поздних линиях терапии HER2-позитивного дРМЖ, и при медиане времени наблюдения в 16,2 мес. и 15,3 мес. медиана ВБП в группе T-DXd не была достигнута, а в группе T-DM1 составила 6,8 мес. [11]. Но эффективен ли T-DXd после T-DM1, оставалось неясно.
В исследование рандомизировано 606 пациентов:
Первичной конечной точкой была медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП), вторичными – медиана общей выживаемости (ОВ), объективный ответ (ОО), длительность объективного (ДОО) и токсичность.
В настоящей работе показано, что назначение T-DXd в сравнении с TPC позволяет увеличить мВБП с 6,9 до 17,8 мес., то есть в 2,5 раза (ОР=0,36; 95% ДИ 0,28-0,45; p<0,000001), 12-месячную ВБП – с 27,2 % до 62,3% и 24-месячную ВБП – с 13,9% до 42,2%.
При подгрупповом анализе показано, что преимущество в ВБП достигалось независимо от возраста, уровня ГР, наличия висцеральных метастазов, количества линий терапии в анамнезе и очагов в головном мозге.
Назначение T-DXd в сравнении с TPC позволило увеличить мОВ с 26,5 до 39,2 мес. (ОР=0,65; 95% ДИ 0,50-0,86; p<0,0021), 12-месячную ОВ – с 74,7% до 89,4% и 24-месячную ОВ – с 54,3% до 65,9% (рис.6).
ЧОО в группе T-DXd достигла 69,7% против 29,2% в группе TPC при длительности ОО в 19,6 мес. и 8,3 мес. соответственно. КРО в когорте T-DXd составил 82,3% против 46,0% в группе TPC.
Рисунок 6. Результаты исследования DESTINY-Breast02.
НЯ 3 степени и выше были зарегистрированы у 52,7% в группе T-DXd (ILD – 1,2%) и у 44,1% в группе TPC и преимущественно были представлены тошнотой (72,5% и 37,4%), рвотой (37,6% и 12,8%), слабостью (36,4% и 26,7%) и диарей (27,0% и 53,8%). Пульмониты зарегистрированы у 42 пациентов в группе T-DXd: 1 степени – у 11 (2,7%), второй – у 26 (6,4%), 3 степени – у 3 (0,7%) и 2 больных (0,5%) погибли от пульмонита, ассоциированного с терапией T-DXd [9].
На SABCS 2022 представлены первые результаты рандомизированного исследования 2 фазы RIGHT Choice, в котором у пациенток в пременопаузе с агрессивным ГР+/HER2-отрицательным распространенным РМЖ в первой линии лечения оценивалась эффективность рибоциклиба (РИБ) в комбинации с летрозолом и химиотерапией.
Первичной конечной точкой исследования была медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), вторичными – время до прекращения лечения, частота неэффективности лечения в течение 3 месяцев, частота достижения объективного ответа (ЧОО), время до реализации ответа на лечение, медиана общая выживаемости (мОВ), токсичность.
В исследование были включены 222 больных в пременопаузе с ГР+/HER2-отрицательным РМЖ, и более чем у половины больных, включенных в исследование, была клиническая картина висцерального криза.
Пациенты были рандомизированы в две лечебные группы:
Большинство пациентов, включенных в исследование, были старше 40 лет (71,4% и 65,5%), с впервые выявленным диссеминированным РМЖ (63,4% и 66,4%) и синхронными метастазами в легких и печени (79,5% и 77,3%).
При медиане времени наблюдения в 24,1 мес. медиана ВБП в группе РИБ и ГТ достигла 24 мес. против 12,3 мес. в группе химиотерапии (ОР=0,54; 95% ДИ 0,36-0,79; p=0,0007), что позволило снизить риск прогрессирования на 46% (рис.7).
Рисунок 7. Результаты исследования RIGHT Choice.
Медиана времени до прекращения лечения в связи с прогрессированием заболевания в группе РИБ+ГТ составила 18,6 мес. и 8,5 мес. в группе химиотерапии (ОР=0,45 [0,32-0,63]), ЧОО в группах достигли 65,2% и 60%, а время до регистрации ответа – 4,9 и 3,2 мес. В группе РИБ+ГТ редукция доз потребовалась 25,7% больных против 46% в группе ХТ.
НЯ любой степени зарегистрированы у 100% пациентов в обеих группах и преимущественно были представлены нейтропенией (82,1% и 49,0%), лейкопенией (48,2% и 26,0%), анемией (33,9% и 40,0%), повышением уровней АСТ (19,6% и 30,0%) и АЛТ (19,6% и 29,0%) и тошнотой (12,5% и 27,0%). НЯ 3 степени и выше отмечены у 75% в группе рибоциклиба и 71% в группе ХТ. В группе рибоциклиба у 2 пациентов (1,8%) наблюдалось удлинение интервала QT 3 степени [7].
Источники:
