09.12.2022
Метастатический рак поджелудочной железы остается смертельным заболеванием, при котором медиана продолжительности больных лишь недавно достигла 10-12 месяцев при использовании комбинации FOLFORINOX, а 5-летняя общая выживаемость не превышает 3%. Известно, что наряду с раком молочной железы, яичников, простаты, риск возникновения рака поджелудочной железы увеличивается при наличии герминальной мутации генов BRCA1/2, обуславливающей дефицит гомологичной рекомбинации ДНК. Опухоли при наличии этих мутаций демонстрируют большую чувствительность к лечению платиновыми производными и ингибиторами PARP. Частота обнаружения герминальных мутаций генов BRCA1/2 у больных раком поджелудочной железы составляет 4-8%. Исследование POLO ставило своей целью оценить эффективность поддерживающей терапии олапарибом у больных метастатическим раком поджелудочной железы с наличием герминальной мутации генов BRCA1/2 c отсутствием прогрессирования после проведения первой линии химиотерапии с включением препаратов платины.
В рандомизированное исследование III фазы включались больные метастатическим раком простаты с наличием герминальной мутации BRCA1/2, которые получили как минимум 16 недель химиотерапии первой линии с включением препаратов платины, с отсутствием прогрессирования по данным обследования по ее окончанию. Больные рандомизировались в соотношении 3:2 для получения олапариба (300 мг внутрь 2 раза в день ежедневно) или плацебо до признаков прогрессирования или появления непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS), вторичными точками были общая выживаемость (OS), время до второго прогрессирования заболевания (PFS2) и токсичность.
Скрининг на наличие герминальной мутации BRCA1/2 был проведен у 3315 больных метастатическим раком предстательной железы, по результатам которого 154 больных были включены в исследование (90 больных для получения олапариба и 61 для плацебо). Медиана возраста составила 57 лет, у 70% больных обнаружена мутация в гене BRCA2, 86% получили в качестве первой линии химиотерапии комбинацию FOLFORINOX c достижением полного и частичного ответа у 49% пациентов. Данные по времени до прогрессирования были представлены ранее при медиане наблюдения 19 мес. и составили 7,4 мес. в группе олапариба и 3,8 мес. в группе плацебо, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 47% (HR=0,53; p=0,004). Показатель 3-летней PFS составил 23% и 5% соответственно. При медиане наблюдения 31 мес. медиана OS была одинаковой и составила 19 мес. Однако при сроке наблюдения 24 месяца кривые стали расходиться в пользу олапариба, и 3-летняя OS составила 34% в группе олапариба и 18% в группе плацебо, что соответствует недостоверному снижению относительного риска смерти на 17% (HR=0,83; p=0,35). Медиана времени до второго прогрессирования PFS2 составила 16,9 мес. и 9,3 мес. соответственно.
Медиана продолжительности приема олапариба была 7,5 мес. Осложнения 3-4 степени зарегистрированы у 31% и 16% больных в группе олапариба и плацебо, что привело к прекращению лечения у 9% и 2% больных соответственно. Наиболее частыми осложнениями 3-4 степени при приеме олапариба были анемия (12%), слабость (6%) и боли в брюшной полости (3%). За время наблюдения не отмечено развития миелодиспластического синдрома/миелоидного лейкоза или вторичной злокачественной опухоли.
Несмотря на отсутствие достоверного выигрыша в общей выживаемости, поддерживающая терапия олапарибом демонстрирует достоверное увеличение PFS и PFS2, двукратное увеличение числа долгожителей в группе олапариба (33%) при умеренной токсичности, что дало солидное основание для регистрации препарата для проведения поддерживающей терапии после успешной первой линии платиносодержащей химиотерапии у носителей герминальной мутации генов BRCA1/2. Это показание было основанием для включения в основные клинические рекомендации, в том числе и в практические рекомендации RUSSCO. Сложной задачей является диагностика наличия мутации в генах BRCA. При раке поджелудочной железы чаще выявляются мутации в гене BRCA2. Существующий и широко используемый тест ПЦР для диагностики распространенных в славянской популяции мутаций генов BRCA1/2 не подходит для выявления герминальных мутаций в этих генах у больных раком поджелудочной железы. Необходим метод секвенирования следующего поколения (NGS). Альтернативой ему может служить диагностическая ПЦР-панель «Герда-Биочип», созданная сотрудниками НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта. С помощью этой панели можно опередить 23 наиболее часто встречаемые герминальные мутации у больных раком поджелудочной железы в генах BRCA1 (10 мутаций), BRCA2 (16) и PALB2 (7).
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, поддерживающая терапия, герминальная мутация BRCA1/2, олапариб.
Источник: Kindler HL, Hammel P, Reni M, et al. Overall survival results from the POLO trial: a phase III study of active maintenance olaparib versus placebo for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. J.Clin. Oncol. 2022; 40: 3929-3939.
