29.11.2022
По данным литературы, HER2-положительный рак желудка (РЖ) и кардиоэзофагеального перехода (КЭП) встречается в ≈20% случаев, с одинаковой частотой как в Европе, так и в Азии. В российской популяции 11-19% аденокарцином желудка и КЭП обладают положительным HER2 статусом [1]. Уровень экспрессии и амплификации HER2 при РЖ в пределах одного опухолевого образца демонстрирует выраженную гетерогенность, что во многом объясняет феномен первичной резистентности к трастузумабу при HER2-положительном РЖ и неэффективность продолжения анти-HER2 терапии при прогрессировании. Единственным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в поздних линиях терапии HER2-положительного РЖ и КЭП при подтвержденном прогрессировании на фоне терапии трастузумабом, является трастузумаб дерукстекан (T-DXd) (табл.1).
Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований по изучению роли анти-HER2 терапии во второй и последующих линиях лечения больных HER2 позитивным РЖ и КЭП.
| Исследование | Фаза | Линия | Режим | ЧОО, % | МОВ, мес. | p | МВБП, мес. | P |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| GATSBY [3] | 3 | 2 | TDM-1 | 20,6 | 7,9 | 0,86 | 2,7 | 0,31 |
| Паклитаксел/ | 19,6 | 8,6 | 2,9 | |||||
| TyTAN [4] | 3 | 2 | Паклитаксел + лапатиниб | 27 | 11,0 | 0,1044 | 5,5 | 0,2441 |
| Паклитаксел | 9 | 8,9 | 4,4 | |||||
| DESTINY-Gastric01 [5] (когорта 1) | 2 | 3 | T-DXd | 43,0 | 12,5 | 0,001 | 5,6 | НД |
| Иринотекан/ | 12,0 | 8,4 | 3,5 | |||||
| DESTINY-Gastic04 [6] | 3 | 2 | T-DXd | Исследование продолжается | ||||
| Паклитаксел + рамуцирумаб | ||||||||
* T-DXd – трастузумаб дерукстекан, TDM-1 – трастузумаб эмтанзин, НД – нет данных.
HER2-low рак желудка:
Эффект убийства свидетеля (bystander killing effect)
Одна из важных характеристик злокачественной опухоли – неоднородность ее клеточного состава, или внутриопухолевая гетерогенность – генетическая, эпигенетическая и фенотипическая. Фенотипическая гетерогенность проявляется не только в разнородности клеток по форме, размеру, но и по экспрессионному профилю, а следовательно, и рецепторному статусу.
Механизм «эффекта убийства свидетеля» состоит в следующем. Конъюгат антитело-цитостатик связывается с рецептором (1) на поверхности опухолевой клетки, далее посредством рецепторо-опосредованного эндоцитоза осуществляется интернализация комплекса (2) с формированием лизосомы (3), в которой происходит деградация линкера, связывающего цитостатик с антителом (4,5). Низкомолекулярный низкополярный гидрофобный цитостатик диффундирует через клеточную мембрану (6) в межклеточный матрикс и в клетки без экспрессии таргетного рецептора. Кроме того, ферментативно расщепляемые линкеры, связывающие антитело с цитостатиком, могут разрушаться в межклеточном матриксе при определенной pH или различными катепсинами (7,8) (рис.1).
Рисунок 1. Bystander killing effect.
Наличие у современных конъюгатов антитело-цитостатик «эффекта убийства свидетеля» позволяет надеяться на их активность при низком уровне экспрессии таргетных рецепторов на поверхности опухолевых клеток.
В третью и вторую когорты исследования DESTINY-Gastric01 было включено 45 пациентов c верифицированным HER2-low РЖ и КЭП, ранее получивших как минимум 2 линии терапии с включением препаратов платины и фторпиримидинов.
Пациентам назначалась терапия T-DXd в дозе 6,4 мг/кг в/в кап. 1 раз в 21 день до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
Первичной конечной точкой исследования была частота достижения объективного ответа (ОО), вторичными – медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), частота контроля роста опухоли (КРО) и длительность ответа на терапию.
Участники были стратифицированы в две лечебные группы в зависимости от уровня экспрессии HER2:
Частота ОО составила 26,3% (5/19) в первой когорте и 9,5% (2/21) во второй, при КРО в 89,5% (17/19) и 74,1% (15/21) соответственно (рис.2). Медиана ВБП в 1 группе достигла 4,4 мес. и 2,8 мес. – во второй, при медиане ОВ в 7,8 мес. и 8,5 мес. соответственно (рис.3). Подробно результаты исследования представлены в таблице 2.
Рисунок 2. Непосредственная эффективность терапии в 1 и 2 когорте.
Рисунок 3. Графики выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.
Таблица 2. Результаты исследования DESTINY-Gastric01.
| Когорта 1 (HER2 IHC 2+/ISH-) | Когорта 2 (HER2 IHC 1+) | |
|---|---|---|
| ОО, % | 26,3 | 9,5 |
| КРО, % | 89,5 | 71,4 |
| Длительность КРО, мес. | 9,7 | 8,7 |
| Медиана ВБП, мес. | 4,4 | 2,8 |
| Медина ОВ, мес. | 7,8 | 8,5 |
НЯ 3 степени и выше зарегистрированы у 70,0% пациентов в первой группе и у 79,2% во второй и преимущественно были представлены анемией (30,0% и 29,2%), нейтропенией (25,0% и 29,2%) и снижением аппетита (20,0% и 20,8%). НЯ привели к прекращению терапии у 2 (10,0%) больных в первой группе и у 1 (4,2%) во второй, перерыву в лечении – у 8 (40,0%) и 10 (41,7%), редукция дозы T-DXd потребовалась 6 (30,0%) и 8 (33,3%) пациентам соответственно. Пульмонит, ассоциированный с терапией T-DXd, зарегистрирован у 2 больных [8].
Если забыть о цене T-DXd, то это однозначно не самые разочаровывающие результаты. В 2022 году вариантами выбора во второй и последующих линиях лечения остаются монотерапия иринотеканом, доцетакселом, паклитакселом, рамуцирумабом, пембролизумабом, ниволумабом, апатинибом, TAS-102. При ECOG 0-1 возможно рассмотреть вопрос о комбинированной химиотерапии (FOLFIRI, XELIRI) или комбинации классической цитостатической терапии с таргетными препаратами (паклитаксел + рамуцирумаб, FOLFIRI + рамуцирумаб, иринотекан +рамуцирумаб). Выбор схемы лечения обусловлен общим состоянием пациента, токсичностью предшествующей химиотерапии и возможностями онкодиспансера. По данным различных авторов, упомянутые схемы позволяют добиться МВБП от 2,1 до 4,4 мес., и МОВ от 5,2 до 9,6 мес. [9].
Источники:
