24.11.2022
Одним из самых интересных исследований на ежегодном конгрессе ASTRO в США, который проходил в Сан-Антонио с 23 по 26 октября 2022 года, стало небольшое проспективное рандомизированное исследование 2-й фазы из Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
На секции, посвященной клиническим исследованиям, Erin Gillespie представила результаты своего клинического исследования о профилактическом применении лучевой терапии бессимптомных костных очагов с высоким риском потенциальных костных осложнений (skeletal-related events – SRE) в будущем: патологических переломов, компрессии спинного мозга, нестабильности, требующей хирургического вмешательства, болевого синдрома, требующего облучения с целью обезболивания. По статистике, которую привела Erin Gillespie, метастатические очаги с высоким риском таких осложнений диагностируются по данным рентгенологических исследований в среднем за 4 месяца до развития SRE у 60% пациентов, которым в последующем требуется проведение паллиативной лучевой терапии на эти очаги с целью обезболивания.
Основной целью исследования [1] было подтверждение гипотезы о том, что проведение профилактического облучения бессимптомных (или минимально симптомных, не требующих наркотических анальгетиков) костных очагов с высоким риском SRE (очаги диаметром >2 см, очаги в области бедренной кости и тазобедренного сустава, головки плечевой кости и плечевого сустава, крестцово-подвздошных сочленений, очаги в длинных трубчатых костях, охватывающие от 1/3 до 2/3 кортикального слоя, очаги в области «стыковки» отделов позвоночного столба (C7-T1, Th12-L1, L5-S1)) у пациентов с полиметастатическим поражением (>5 метастатических очагов в организме, включая костные очаги) позволит достоверно снизить вероятность костных осложнений в будущем. Эффективность лучевой терапии в отношении профилактики костных осложнений ранее уже была продемонстрирована в ретроспективных исследованиях [2].
Пациенты были рандомизированы на 2 группы в соотношении 1:1. В группе контроля пациенты получали только стандартное системное лечение для полиметастатического заболевания либо динамическое наблюдение. В группе исследования пациенты в дополнение к стандартному лечению или динамическому наблюдению получали профилактическое облучение на бессимптомные костные очаги высокого риска (максимум до 5 таких костных очагов) согласно стандартным схемам для паллиативного облучения, например, 8 Гр за 1 фракцию, 20 Гр за 5 фракций, 30 Гр за 10 фракций, либо более высокодозные режимы стереотаксической гипофракционной (например, 30 Гр за 5 фракций, 27 Гр за 3 фракции) лучевой терапии и даже стереотаксическую радиохирургию однократной высокой дозой 24 Гр.
В исследование [3] было включено 78 пациентов (по 39 пациентов в каждую группу) с множественными (>5) метастатическими очагами опухолей разных гистологических типов (27% – рак легкого, 24% – рак молочной железы, 22% – рак предстательной железы и другие гистологические типы), 90% всех пациентов в обеих группах получили стандартное системное лечение. Большая часть пациентов на момент включения в исследование имела высокие показатели функционального статуса (97,4% – ECOG 0-1) и у них не было симптомов, связанных с метастатическими очагами. Для 31% метастатических очагов в исследуемой группе применялась схема стереотаксической аблативной лучевой терапии (27 Гр за 3 фракции), для остальных 69% очагов применялись схемы стандартного паллиативного облучения (20 Гр за 5 фракций, 30 Гр за 10 фракций и 1 фракция 8 Гр).
В течение 1 года наблюдения было отмечено значительное и статистически достоверное снижение частоты костных осложнений (SRE) в группе, которая получала профилактическое паллиативное облучение бессимптомных очагов высокого риска в дополнение к стандартному системному лечению: 1,6% против 29% (p<0,001) (рис.1). Дополнительно было проведено сравнение по частоте SRE с исключением паллиативного облучения с целью обезболивания – оно также показало статистически достоверное снижение таких костных осложнений, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и нестабильность, требующая хирургического вмешательства, в группе, которой была проведена профилактическая лучевая терапия на костных очаги высокого риска: 0% против 12,5% (p<0,008).
Рисунок 1. Частота костных осложнений в группах.
Однако самым удивительным фактом, обнаруженным в этом исследовании, стало значительное и статистически достоверное увеличение общей выживаемости в группе, где была проведена профилактическая лучевая терапия (рис.2). При медиане наблюдения 2,4 года в группе профилактической лучевой терапии примерно 50% пациентов оставались живы (медиана общей выживаемости 1,67 года), при этом в контрольной группе в живых оставалось около 25% пациентов (медиана общей выживаемости 0,99 года): HR 0,49 (95% ДИ 0,27-0,89), p=0,018. При многофакторном анализе (стратификация по SRE, KPS, гистологическому типу первичной опухоли, возрасту, количеству облученных профилактически очагов) проведение профилактической лучевой терапии оставалось статистически значимым фактором, положительно повлиявшим на выживаемость пациентов: HR 0,45 (95% ДИ 0,24-0,84), p=0,011.
Рисунок 2. Общая выживаемость.
Также значимым результатом оказалось достоверное снижение развития болевого синдрома, связанного с костными очагами, у пациентов, которым было проведено профилактическое облучение костных метастазов (p=0,039) (рис.3), а также снижение количества госпитализаций по поводу костных осложнений: 0 госпитализаций в группе профилактического облучения против 4 госпитализаций в группе контроля (p=0,045).
Рисунок 3. Частота госпитализаций и динамика болевого синдрома у пациентов в группах.
Проведение профилактического облучения костных очагов не привело к значительному увеличению частоты осложнений, связанных с облучением: не было отмечено ни одного НЯ 3 степени и выше, частота НЯ 2 степени была только на 10% выше в группе профилактического облучения – 13% против 3% в группе контроля.
Какие выводы можно сделать из этого небольшого, хорошо спланированного и качественно проведенного клинического исследования?
Во-первых, фактически мы впервые получили подтверждение эффективности профилактического облучения бессимптомных костных очагов, имеющих высокий риск развития тяжелых, порой инвалидизирующих пациента костных осложнений. Теперь в наших руках есть достаточно четко обозначенные критерии для отбора костных очагов, имеющих потенциально высокий риск осложнений: крупные костные очаги более 2 см в диаметре, расположенные возле крупных суставов с большой функциональной нагрузкой (плечевой сустав, тазобедренный сустав) либо в длинных трубчатых костях, вовлекающие более 1/3 толщины кортикального слоя, либо в местах позвоночного столба с высоким риском патологического перелома.
Во-вторых, исследование показывает, что такие очаги должны быть идентифицированы и облучены на как можно более раннем этапе развития метастатического заболевания до развития прогрессирования, до ухудшения общего состояния пациента, что ранее не было распространенной практикой, так как считалось, что для бессимптомных очагов важнее проведение системного лечения либо динамическое наблюдение, и лучевая терапия на эти очаги рассматривалась только как паллиативное лечение, направленное на купирование уже развившихся осложнений: болевого синдрома, нестабильности и других симптомов. Задержка в назначении лучевой терапии означает, что пациенту в последующем могут понадобиться уже более серьезные вмешательства, например, хирургическая стабилизация, которые не всегда возможны у пациентов с диссеминированным метастатическим заболеванием.
В-третьих, в исследовании было обнаружено не совсем ожидаемое увеличение выживаемости у пациентов, которые не соответствуют принятым в настоящее время критериям олигометастатической фазы заболевания (до 5 метастатических очагов), то есть у пациентов с изначально диссеминированным опухолевым процессом (полиметастатическое заболевание).
Возможным объяснением этого факта является то, что половина пациентов, включенных в исследование (51,3%), имела метастатические очаги немелкоклеточного рака легкого и рака предстательной железы. Именно для этих двух гистологических типов опухолей на сегодняшний день доказана эффективность добавления стереотаксической лучевой терапии к стандартной системной терапии при ограниченном количестве очагов (не более 3-5 очагов), например, в исследованиях SABR-COMET, Gomez et al, Iyengar et al, SINDAS, ORIOLE и других исследованиях [4-8].
Также можно предположить, что увеличение выживаемости было связано с низким суммарным объемом опухолевых очагов у некоторых пациентов, включенных в исследование Gillespie et al. В других исследованиях стереотаксической лучевой терапии олигометастатического заболевания [9] было показано, что удвоение суммарного объема опухолевой массы всех олигометастатических очагов связано с увеличением риска появления новых очагов и полиметастатического прогрессирования на 26% и увеличением риска летального исхода на 45% в течение первых 6 месяцев после проведения облучения. У пациентов с низким суммарным опухолевым объемом метастатических очагов, несмотря на общее количество выявленных очагов (более 5 очагов), прогноз и выживаемость могут оказаться лучше по сравнению с другими группами пациентов.
Источники:
К сожалению, я вынужден буду осветить не только выигрышные стороны исследования, что уже прекрасно сделал Сергей Владимирович (хотя и он тоже обозначил определенные вопросы и сомнения). В большей степени я буду говорить все же о том, что меня настораживает при интерпретации его результатов.
Но начнем с приятного и обнадеживающего. Графики и цифры, озвученные авторами исследования, выглядят действительно впечатляюще: значимое и очевидное снижение частоты костных осложнений (SRE), увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) более чем в 1,5 раза. Магнитуда снижения частоты SRE оставляет далеко позади выигрыш от использования бисфосфонатов и деносумаба (и это при том, что половина больных в исследовании и получала остеомодифицирующие препараты в качестве «базовой» терапии). Магнитуда увеличения ОВ также впечатляет – большинство лекарственных препаратов, применяемых для паллиативного лечения наиболее частых нозологий, включенных в исследование (рак молочной железы, рак легкого, рак предстательной железы), дают значимо меньший выигрыш.
Но вот с объяснением результатов исследования (т.е. почему получены именно такие результаты) у меня возникают определенные проблемы.
На первый взгляд, объяснение большой (по сравнению с остеомодифицирующими агентами) магнитуды снижения риска SRE мне кажется вполне логичным. В исследования по остеомодифицирующим агентам включался широкий круг пациентов. Так, в исследовании, явившемся регистрационным для золедроновой кислоты при раке молочной железы и множественной миеломе, достаточно было иметь лишь один костный литический метастаз любой локализации – хоть в ребре, хоть в костях черепа [1]. При этом очевидно, что при ряде локализаций метастазы крайне редко приводят к развитию SRE, и такие пациенты, скорее всего, от назначения остеомодифицирующих агентов не сильно выигрывают. Цитируемое же исследование по лучевой терапии включило «таргетную» для снижения риска SRE популяцию больных (только пациентов с высоким риском их развития), в связи с чем при весьма незначительном числе включенных больных и показало статистически и клинически значимое снижение частоты костных осложнений. Хотя при детальном рассмотрении и здесь не обошлось без «ложки дегтя». Меня несколько смущало, что при достаточно большой медиане наблюдения в экспериментальной группе, получившей по условиям протокола лучевую терапию «с профилактической целью» на 5 или менее таргетных очагов, SRE практически не возникали (сообщается лишь об одном случае потребности в дополнительном облучении в связи с болевым синдромом). Создавалось впечатление, что лучевая терапия, проведенная на исходно существующие бессимптомные очаги, предотвращает появление новых (и очагов, и SRE). Однако при более детальном изучении представленных результатов все встало на места. Оказалось, что в исследовании SRE учитывались не «на больного» (как было в исследованиях по остеомодифицирующим агентам), а только на опухолевые очаги, существовавшие на момент включения больного в исследования. Т.е. в случае, если костное осложнение возникало в очаге, появившемся уже после включения в исследование, оно не учитывалось. Также не совсем понятно, почему при заявленной медиане наблюдения за больными в 2,4 года график по SRE обрывается на 12 месяцах наблюдения. Но, как мне кажется, даже с этими «особенностями» выигрыш в отношении профилактики SRE выглядит объяснимым и ожидаемым.
Основные сомнения, увы, вызывают самые желанные цифры – цифры общей выживаемости. Соотношение «трудозатрат» и выигрыша действительно впечатляет – к стандартной терапии добавлено лишь облучение (причем у 70% рутинное паллиативное облучение) 5 или менее асимптоматичных костных метастазов, в результате чего медиана ОБЩЕЙ выживаемости увеличивается более чем в 1,5 раза (или более чем на полгода – с 1 до 1,67 лет). К 2 годам различие в кривых выживаемости, определяемое «на глаз», составляет процентов 20. Можно ли это объяснить с позиций здравого медицинского смысла? Можно, и это блестяще делает доктор Усычкин в своей заметке. Более того, отчасти некоторые объяснения очень близки и мне – например, о том, что в «рутинной» системе здравоохранения даже одно костное событие (в виде перелома позвонков или несущих трубчатых костей) может поставить крест на возможности продолжать противоопухолевое лечение просто из-за того, что пациенту будет трудно добраться до места его проведения (из-за одного такого события ECOG с нуля может сразу стать 4). При желании можно найти и биологические объяснения происходящего – сокращение агрессивных опухолевых клонов, вызывающих более «активные» костные метастазы и т.д. Может ли это быть реальной причиной наблюдаемых в исследовании различий в ОВ (т.е. они обусловлены именно проведением лучевой терапии)? Безусловно, может.
Но, увы, может быть и другая причина. Это в исследованиях «фармы» обычно включают сотни и тысячи больных с действительно однотипной (хотя далеко не всегда «таргетной», как было сказано выше) популяцией. И новые дорогие лекарства в исследованиях часто берут «количеством», когда, благодаря большому числу включенных больных, большинство дополнительных факторов прогноза относительно равномерно распределяется между группами, что позволяет выявить даже небольшое истинное различие в эффективности. Но уж если выигрыша от нового лекарства на самом деле нет, то шанс увидеть различие из-за случайного распределения больных в группах в больших исследования минимален. Увы, цитируемое исследование – «академическое» и, скорее всего, ограниченное в финансировании, поэтому при формировании критериев отбора исследователи ориентировались на «реалии». И поэтому исследование оказалось не просто небольшое, но при этом еще и имеющее значимо большее количество «степеней свободы» в отношении факторов, которые нельзя учесть и сопоставить. Да, больные в группах были сопоставимы по нозологиям (примерно равные доли рака молочной железы, легкого, простаты и т.д.). Но, увы, например в отношении «фазы» болезни в пределах одного и того же диагноза они могли быть совсем не сопоставимы (кто-то «в дебюте» и получает первую линию лечения, кто-то «на излете» и получает лишь симптоматику). И с учетом небольшого числа включенных больных этот дисбаланс мог оказаться критичным, как для любого исследования со «смешанным» контингентом больных. Косвенно это иллюстрирует и следующий факт: в рамках одних и тех же критериев включения с оговоренным числом очагов с высоким риском SRE от 1 до 5 на 39 больных из группы лучевой терапии пришлось 62 очага, а на 39 больных из группы без лучевой – 48.
Резюме: в целом исследование все равно вызывает позитивную реакцию, как минимум, за счет того, что снижение риска SRE выглядит и клинически значимым, и вполне объяснимым. В отношении же влияния на ОВ, как мне кажется, необходимо проведение рандомизированного исследования с ограничением критериев включения одной нозологией и линией (линиями) терапии. С учетом простоты вмешательства – паллиативное облучение 5 или менее костных очагов – как мне кажется, подобное исследование вполне можно было бы выполнить и у нас на Родине. Видимо, роль паллиативной лучевой терапии в РФ в ближайшие годы будет только нарастать. Тем более что – как ни странно – «исторический» и гораздо более ранний, чем это исследование по лучевой терапии при системном заболевании, опыт у нас в стране есть. Помнится, я как раз только пришел в ординатуру в отделение комбинированных методов лечения РОНЦ им. Н.Н. Блохина, когда там завершалась большая работа Г.В. Вышинской, посвященная тотальному поэтапному облучению костных метастазов у больных раком молочной железы. Может быть, настало время перечитать…
Источник: Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, Apffelstaedt J, Hussein MA, Coleman RE, Reitsma DJ, Chen BL, Seaman JJ. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003 Oct 15; 98 (8): 1735-44. doi: 10.1002/cncr.11701. PMID: 14534891.
