16.11.2022
Включение PARP-ингибиторов в клиническую практику привело к изменению концепции лечения рака яичников во всем мире, в том числе даже позволило задуматься о потенциальном излечении отдельной категории пациенток с этим заболеванием. Современные подходы к лечению позволили улучшить молекулярную диагностику наследственного рака яичников, позволив секвенированию последнего поколения (NGS) стать рутинным методом, сделав его обязательным для первичных больных распространенным раком яичников.
На ESMO 2022 были представлены данные по продолжительности жизни двух крупных регистрационных исследований III фазы по включению PARP-ингибиторов в рутинную практику лечения распространенного рака яичников. Всем известно, что значительным рывком за последние 20 лет в терапии рака яичников была публикация данных исследования SOLO1 в 2018 году. Напомню, что в исследование включена 321 больная с наличием мутации в генах BRCA1/2, которые получили первую линию на основе платиносодержащих схем лечения с достижением полного или частичного ответа. После рандомизации пациенты получали поддерживающую терапию олапарибом 600 мг в сутки внутрь в течении 2 лет, в контрольной группе – плацебо в течении аналогичного периода времени [1]. Публикация прослеженности безрецидивной выживаемости в течении 5 лет продемонстрировала фантастические результаты. Медиана времени без прогрессирования (ВБП) в группе олапариба составила 56 мес., в группе плацебо – 13,6 мес., риск прогрессирования снижается на 70%. При этом расхождение кривых сохраняется после окончания приема PARP-ингибитора. Полученные данные позволяют предполагать, что по прошествии 5 лет у 48% больных не наблюдается прогрессирование заболевания, что может потенциально приводить к полному выздоровлению этой группы больных (рис.1) [2]. Поэтому все медицинское сообщество ожидало анализа продолжительности жизни в данном исследовании, как транслируются полученные результаты на продолжительность жизни больных.
Рисунок 1. Исследование SOLO1.
Анализ 7-летнего наблюдения за пациентками, показанный на конференции ESMO 2022, продемонстрировал продолжительность жизни больных с расхождением кривых в пользу олапариба, медиана ПЖ была не достигнута, 7-летняя ОВ составила 67%, в группе плацебо медиана – 75,2 мес., 7-летняя ОВ – 46,5% (HR 0,55; 95% СI 0,40-0,76; р=0,004, для подтверждения достоверности статистических различий требовалось достижение р<0,0001) (рис.2) [3]. Полученные результаты стоит рассмотреть внимательно. Исследователи оценили, как много больных в группе контроля получали PARP-ингибиторы в последующем. Оказалось, что практически половина больных (44%) получали данный класс препаратов при последующем лечении. Поэтому интересно было бы посмотреть сравнение группы олапариба с группой пациенток, никогда не получавших PARP-ингибитор. Аналогичный анализ производился в исследовании SOLO2, в которое включались пациентки с наличием патогенной мутации в генах BRCA1/2, платиночувствительным рецидивом при регистрации ответа на препараты платины. При анализе продолжительности жизни также не было получено достоверных различий в медиане ПЖ. Исключив пациентов с кроссовером и проанализировав выживаемость больных, получавших поддерживающую терапию олапарибом, с пациентками в группе плацебо, но которые никогда не получали PARP-ингибиторы, было получено достоверное увеличение медианы ПЖ на 16,3 мес. в группе олапариба, со снижением риска смерти на 44% [4]. Таким образом, вывод, что назначение PARP в процессе лечения больной играет важную роль, влияющую на ее отдаленные результаты, является обоснованным, поэтому можно предположить, что при сравнении подгрупп поддерживающей терапии олапарибом в первой линии с группой контроля без кроссовера в исследовании SOLO1 будет получено достоверное увеличение продолжительности жизни в первой когорте.
Рисунок 2. Увеличение продолжительности жизни в исследовании SOLO1.
Еще одним важным пунктом является время назначения олапариба – то есть является ли критичным неназначение олапариба после первой линии лечения у больных BRCA-ассоциированным распространенным раком яичников. На наш взгляд, следует ответить утвердительно: во-первых, пациентка при раннем назначении препарата может потенциально быть излечена или иметь длительную ремиссию, позволившую ей не быть привязанной к внутривенной системной терапии. Во-вторых, в случае развития платинорезистентного рецидива больная может лишиться возможности получить PARP-ингибитор в последующем. В-третьих, при сравнении медиан ВБП в обоих исследованиях неоспоримая польза отмечается от назначения олапариба максимально рано: медиана ВБП в SOLO1 – 56 мес., в SOLO2 – 19,1 мес. Поэтому важной задачей хирургов онкогинекологов и медицинских онкологов является как можно раньше узнать BRCA-статус больной распространенным раком яичников для того, чтобы определиться с наилучшей тактикой во время первой линии терапии.
Помимо отдаленных результатов SOLO1, на конференции ESMO 2022 показали финальные результаты по продолжительности жизни в PAOLA-1. В исследовании пациентки с распространенным раком яичников вне зависимости от статуса BRCA1/2, а также факторов прогноза для назначения олапариба получали после окончания ХТ первой линии с эффектом комбинацию олапариб и бевацизумаб (введения бевацизумаба инициировались во время ХТ) или плацебо и бевацизумаба. На ESMO 2019 показано достоверное увеличение ВБП в группе комбинации по сравнению с группой олапариба [5]. Исследователи провели незапланированный анализ, разделив больных в зависимости от статуса нарушений в системе гомологичной рекомбинации (HRD). При наличии мутации BRCA1/2 результаты были сопоставимы с данными SOLO1, поэтому многие эксперты пришли к мнению, что в данной популяции больных комбинация олапариба и бевацизумаба также эффективна, как и монотерапия PARP-ингибитором, достаточно использование одного олапариба. В группе больных с наличием нарушений в системе репарации (HRD+/BRCA1/2–) также отмечался достоверный, но меньший выигрыш в медиане ВБП от добавления олапариба к бевацизумабу по сравнению с одним бевацизумабом. В группе HRD-негативных больных добавление олапариба не давало никакого преимущества. На ESMO 2020 были показаны данные по оценке времени до второго прогрессирования (ВБП2), то есть от момента рандомизации до развития второго последующего прогрессирования заболевания. Сохраняется полученная тенденция в зависимости от статуса HRD: при наличии мутации BRCA1/2 выигрыш от добавления олапариба составляет 14,7 мес. (HR 0,56), в группе HRD+ без мутации BRCA1/2 равнялся 20,2 мес. (HR 0,60), в группе HRD негативных больных различия не были получены (HR 0,98). На основании этого исследования в мире регистрируется показание по включению комбинации олапариба и бевацизумаба у больных с HRD-позитивным статусом. Безусловно, на первых порах данное исследование было воспринято с долей скепсиса, поскольку не все коллеги уверены в необходимости назначения бевацизумаба всем больным распространенным раком яичников в первой линии. Вторым моментом являлась доступность HRD-тестирования в рутинной практике. В то же время положительным моментом данной регистрации является мотивация ученых и генетиков на острую необходимость разработки собственного теста для выявления нарушений в системе гомологичной репарации (HRD), что видно на примере нашей страны, где активно внедряется тест AmoyDx после его изучения и валидация на российской популяции. Напомним, что совсем недавно полное геномное секвенирование для выявления мутаций в генах BRCA1/2 было труднодоступным. Сейчас же, благодаря данным исследований SOLO1, SOLO2, NGS для определения патогенных мутаций в генах BRCA1/2 является рутинным тестированием во многих регионах нашей страны.
Итак, на конференции ESMO 2022 были показан анализ продолжительности жизни больных в исследовании PAOLA-1. Медиана продолжительности жизни была сопоставима в обеих группах: 56,5 мес. в группе олапариба и бевацизумаба и 51,6 мес. в группе бевацизумаба (HR 0,92; 95% CI 0,76-1,12) [6]. Отсутствие различий исследователи связывают с высоким числом кроссовера в контрольной группе – 45,7% больных в последующем получали PARP-ингибиторы. Отмечалось достоверное увеличение медианы ПЖ в группе HRD-позитивных больных, 65,5 мес. в когорте получавших комбинацию и 48,4 мес. в когорте бевацизумаба (HR 0,62; 95% CI 0,45-0,85). Любопытно, что полученная статистическая значимость достигалась за счет больных с мутациями в генах BRCA1/2. У этих пациенток, в отличие от исследования SOLO1, отмечалось достоверное увеличение медианы ПЖ на 8,3 мес. в группе комбинированной поддерживающей терапии: 75,2 мес. в группе олапариб + бевацизумаб, 53,8 мес. в группе бевацизумаба (HR 0,60; 95% СI 0,39-0,93). Полученные различия могут объясняться большим эффектом от использования комбинированного лечения или недостаточно зрелыми данными, в группе олапариба и бевацизумаба состоялось всего 30,6% событий. Подгруппа HRD-позитивных больных без мутаций в генах BRCA1/2 выигрывала от назначения олапариба + бевацизумаба (медиана не достигнута), 5-летняя общая выживаемость в этой группе составила 54,7%, в подгруппе больных на поддерживающей терапии бевацизумабом – 44,2%, однако различия не имели статистической значимости (HR 0,71; 95% CI 0,45-1,13). В третьей группе HRD-негативных пациенток отмечалась ранее намеченная тенденция – отсутствие выигрыша от добавления олапариба к бевацизумабу (рис.3). Скептики могут неоднозначно трактовать полученные результаты при анализе больных с HRD+/BRCA1/2– статусом. С другой стороны, затруднительно делать выводы на основании незапланированого анализа, поскольку в этой популяции больных могло просто не хватить статистической мощности, чтобы показать достоверное различие в пользу комбинированного лечения (N=76). Также могла сыграть немаловажная роль перекрестного получения PARP-ингибиторов в последующем в группе больных, получавших один бевацизумаб. Напомню, что результаты анализа ПЖ исследований другого препарата данного класса, где в исследовании был запланирован анализ в зависимости от HRD-статуса, ожидаются, а пациентки достоверно выигрывали в медиане ВБП от добавления поддерживающей терапии PARP-ингибитором именно в когорте больных с HRD + статусом при отсутствии патогенных мутаций BRCA1/2. Поэтому нам остается ждать полноценной публикации финальных данных исследования PAOLA-1 для продолжения данной дискуссии. Сегодня с учетом достоверного увеличения ВБП для больных с HRD-позитивным статусом во всех ведущих странах комбинация олапариба и бевацизумаба остается одной из ведущих опций терапии первой линии, требующей проведения раннего тестирования для регистрации нарушений в системе репарации ДНК.
Рисунок 3. Исследование PAOLA-1.
В заключение хотелось бы обратить особое внимание на необходимость назначать эффективный препарат в период, когда он будет приносить максимальную пользу. Хорошим примером могут служить данные исследования SOLO3. Это исследование III фазы, в которое включались пациентки с платиночувствительным рецидивом рака яичников (N=266). После рандомизации они попадали в когорту терапии олапарибом в качестве лечебной опции или назначения неплатиновой монохимиотерапии по выбору врача. К такому подходу можно относиться неоднозначно, поскольку оба рукава являются экспериментальными, стандартом терапии такого вида рецидива остается комбинация на основе платинового агента. Первичной конечной точкой в исследовании был объективный ответ, который оказался выше в группе олапариба, чем в группе химиотерапии (72,2% против 51,4% соответственно) [7]. Также были показаны статистически значимые различия в медиане времени без прогрессирования в пользу олапариба. Полученные данные стали основанием для регистрации FDA этого показания в США. Напомню, что в Европе и России такой опции не существовало. В 2022 году на конференции SGO были опубликованы финальные данные по продолжительности жизни больных в этом исследовании. Для больных, получивших 2 и более линии терапии, медиана ПЖ была одинакова в обеих группах: 34,9 мес. в группе олапариба и 32,9 мес. в группе химиотерапии, различия не имели статистической значимости, что формально позволяет назначить олапариб пациентам с платиночувствительным рецидивом в качестве линии лечения, если им не показана комбинация на основе платины. Однако летом этого года сама компания производитель отзывает данное показание в США, поскольку в группе больных, получивших 3 и более линии терапии олапариба, он стал проигрывать химиотерапии, медиана ПЖ в группе PARP-ингибитора оказалась на 10 мес. ниже, чем в группе химиотерапии: 29,9 и 39,4 мес. соответственно, различия статистически не значимы. Это еще раз показывает два важных момента. Во-первых, хотя общая выживаемость и являлась вторичной конечной точкой в исследовании, данный показатель играет одну из ключевых ролей в определении показаний к современной терапии. Во-вторых, эффективный препарат должен быть назначен там, где он будет приносить максимальную пользу, т.е. в первой линии лечения или, в крайнем случае, при платиночувствительном рецидиве. Поэтому будьте внимательны, если столкнетесь со статьей, где будет написано об отзыве показания олапариба для платиночувствительных рецидивов. Это касается только его показания для США в качестве альтернативы системной цитостатической терапии. Назначение олапариба в качестве поддерживающей терапии при платиночувствительном рецидиве и ответе на комбинацию с платиной, а тем более при наличии мутации BRCA1/2 остается одним из важных показаний для продления жизни пациенток с распространенным раком яичников.
Источники:
