10.11.2022
Резистентность к эндокринотерапии при гормонозависимом HER2-негативном раке молочной железы (РМЖ) является ключевым моментом в прогнозе, течении заболевания и определении тактики лечения. Необходимо обсудить некоторые термины и механизмы, чтобы понять причину гормонорезистентности при мутации в гене ESR1.
Эстрогеновые рецепторы (ЭР) кодируются генами (ESR1 – ЭР-α и ESR2 – ЭР-β), локализующимися в 6 и 14 хромосомах, и являются стероидными ядерными рецепторами. ЭР состоят из нескольких доменов и кодируют множество различных транскриптомов, образующихся путем альтернативного сплайсинга (рис.1).
Рисунок 1. Строение эстрогеновых рецепторов.
Эстрогены реализуют свои эффекты двумя путями: геномным и негеномным. Геномный делится на классический и неклассический пути активации. В большинстве случаев путь передачи сигнала состоит из следующих этапов (геномный путь): гормон проникает в клетку, контактирует с ЭР, далее комплекс «гормон-рецептор» проникает в ядро, где происходит его связывание с промотерным участком ДНК (ERE). Данная последовательность приводит к синтезу специфических гормонозависимых белков и соответствующим эффектам.
В дополнение к классическому пути ЭР могут влиять на генетические транскрипционные процессы с помощью механизма, который не требует прямого связывания комплекса Э-РЭ с ERE. РЭ могут взаимодействовать с другими факторами транскрипции (Sp1, Jun, Fos, NF-κB), связанными с альтернативными транскрипционными факторами ДНК. Ключевым и наиболее распространенным звеном неклассического пути является активация транскрипционного фактора AP1, который, также как и ERE, расположен в промоторной области различных генов.
Большинство мутаций гена ESR1(ЭР-α), ассоциированных с гормонорезистентностью, расположены в лиганд-связывающем домене, и их можно разделить на несколько функционально различных групп:
В доклинических исследованиях [1,2] показано, что мутации в лиганд-связывающем домене гена ESR1 появлялись в условиях низкого уровня эстрогенов в плазме крови, это обуславливает их возникновение на фоне терапии ингибиторами ароматазы (ИА). В других работах показано, что различные мутации в лиганд-связывающем домене гена ESR1 приводят к различному уровню ответа на гормонотерапию. Так, в исследовании Jeselsohn et al. [3] in vitro отмечена резистентность к тамоксифену и фулвестранту при мутации Y537S в лиганд-связывающем домене и сохранение их активности при мутации D538G в той же области.
PADA-1 – рандомизированное исследование 3 фазы, посвященное определению целесообразности перехода на гормонотерапию второй линии (фулвестрант ± ингибиторы CDK4/6) при выявлении мутации в гене ESR1 во время терапии ИА и ингибиторами CDK4/6 [4].
В исследование скринировано 1017 пациентов, получавших ИА с палбоциклибом в 1 линии терапии, у 279 больных во время лечения выявлена мутация в гене ESR1 (рис.2). В 172 случаях не было выявлено прогрессирования заболевания в момент идентификации мутации, эти пациенты и были рандомизированы в 2 лечебные группы (1:1):
Рисунок 2. Дизайн исследования PADA-1.
Забор образцов крови для определения мутации в гене ESR1 (цДНК) проводился каждые 2 месяца лечения (каждый нечетный цикл).
Первичными конечными точками исследования были медианы ВБП в группах пациентов с выявленной мутацией в гене ESR1 и частота регистрации гематологических НЯ ≥3 степени во всей группе больных. Вторичными – медиана ВБП2, время до начала химиотерапии, токсичность лечения и качество жизни.
При медиане времени наблюдения после рандомизации в 26 мес. медиана ВБП в группе фулвестранта и палбоциклиба достигла 11,9 мес. против 5,7 мес. в группе ИА и палбоциклиба (ОР=0,61; 95% ДИ 0,43-0,86; р=0,0040; рис.3). Гематологическая токсичность 3 степени и выше была представлена нейтропенией (70,3%), тромбоцитопенией (2,0%) и лимфопенией (6,5%).
Рисунок 3. График выживаемости без прогрессирования.
Время до назначения химиотерапии достигло 14,6 мес. в группе фулвестранта и палбоциклиба и 13,1 мес. в группе ИА и палбоциклиба (ОР=0,91; 95% ДИ 0,62-1,33; р=0,6).
Выполнена оценка медианы ВБП в группе пациентов, у которых выявление мутации в гене ESR1 совпало с регистрацией прогрессирования и в качестве второй линии лекарственного лечения получавших комбинацию фулвестранта и палбоциклиба. В этой когорте больных медиана ВБП составила лишь 3,5 мес.
При подгрупповом анализе показано, что максимальный выигрыш от смены лечебной тактики отмечен у пациентов моложе 60 лет (ОР=0,45 [0,28-0,73]), с ECOG 0 (ОР=0,55 [0,35-0,87]), висцеральными метастазами (ОР=0,50 [0,30-0, 82]) и ранее не получавших ИА в адъювантном режиме (ОР=0,53 [0,35-0,81]).
Нежелательные явления 3 степени и выше были преимущественно представлены нейтропенией (35% и 39%) и лимфопенией (3,6% и 4,5%). Новых клинически значимых НЯ отмечено не было.
Источники:
