07.11.2022
Иммунотерапия с применением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа стала неотъемлемой частью лечения больных тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) после публикации результатов исследования KEYNOTE 522. В этом рандомизированном исследовании добавление пембролизумаба к предоперационной химиотерапии карбоплатином и паклитакселом у больных ТНРМЖ II-III стадиями независимо от экспрессии PD-L1 привело к увеличению частоты полных морфологических регрессий (pCR) на 7,4% и 3-летней безрецидивной выживаемости (PFS) с 76,2% в группе химиотерапии до 84,3% в группе пембролизумаба, что соответствует статистически значимому снижению риска прогрессирования на 37% [1]. После оперативного лечения пембролизумаб назначали адъювантно в течение года, что не повлияло на 3-летнюю PFS больных с pCR, но достоверно улучшило ее у больных, не достигших ее, с 56,8% в группе химиотерапии до 67,4% в группе химиоиммунотерапии. А всего по результатам 3-летнего наблюдения PFS составила 84,3% в группе пембролизумаба и 76,2% в группе плацебо, что соответствует статистически значимому снижению риска прогрессирования на 37% [1]. Обсуждая результаты исследования KEYNOTE 522, многие ставили под сомнение целесообразность назначения пембролизумаба адъювантно для больных с pCR, не сомневаясь при этом в его пользе у больных с неполной морфологической регрессией опухоли после предоперационного этапа.
Однако ставшие доступными отдаленные результаты исследования GeparNuevo заставляют взглянуть на целесообразность адъювантного продолжения иммунотерапии по-другому. В этом рандомизированном исследовании II фазы изучали эффективность добавления PD-L1 ингибитора дурвалумаба к неоадъювантной химиотерапии ТНРМЖ [2]. В это исследование включались больные с T2-4N0-1, которым проводили предоперационную химиотерапию с включением наб-паклитаксела 125 мг/м2 еженедельно 12 недель с последующим назначением эпирубицина в дозе 90 мг/м2 и циклофосфана 600 мг/м2 каждые 2 недели 4 введения. В экспериментальной группе к проводимой химиотерапии добавляли введение дурвалумаба в дозе 1,5 г в/в каждые 4 недели 4 введения. После выполнения операции дурвалумаб адъювантно не назначался. Основным критерием эффективности была частота рСR, которая должна была увеличиться с 44% в группе химиотерапии до 66% в группе химиоиммунотерапии.
Таблица. Отдаленные результаты исследований KEYNOTE 522 и GeparNuevo [1,2].
| Показатели выживаемости | Химиотерапия | Химиотерапия + иммунотерапия |
Отношение рисков (HR) |
|---|---|---|---|
| KEYNOTE 522 | |||
| 3-летняя PFS | 76,8% | 84,5% | 0,53 |
| 3-летняя PFS pCR | 82,6% | 94,5% | 0,73 |
| 3-летняя PFS npCR | 55,5% | 66,9% | 0,70 |
| 3-летняя OS | 86,9% | 89,7% | 0,72 |
| GeparNuevo | |||
| 3-летняя PFS | 77,2% | 85,6% | 0,48 |
| 3-летняя PFS pCR | 86,1% | 95,5% | 0,22 |
| 3-летняя PFS npCR | 69,7% | 76,3% | 0,67 |
| 3-летняя OS | 83,5% | 95,2% | 0,24 |
В исследование было включено 174 больных, из которых 86 получали дурвалумаб. Исследование было признано негативным, так как добавление дурвалумаба увеличило частоту pСR всего на 9% (с 44% до 53%). Однако при дальнейшем наблюдении было обнаружено, что 3-летняя БРВ составила 85,5% в группе дурвалумаба и 77,2% в группе химиотерапии, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 52% (HR=0,48; p=0,036). Трехлетняя общая выживаемость демонстрирует ту же тенденцию и составляет 94,2% и 83,5% соответственно, что соответствует снижению относительного риска смерти на 76% (HR=0,24; p=0,006). Важным представляется то, что добавление дурвалумаба только на предоперационном этапе улучшало прогноз больных независимо от полноты достижения морфологического эффекта, увеличив в когорте пациентов с pCR 3-летнюю PFS c 86,1% до 95,5% (снижение относительного риска прогрессирования на 78%), а в когорте с неполным ответом – c 69,7% до 76,3% (снижение относительного риска прогрессирования на 33%).
В обоих исследованиях использование неоадъювантной химиоиммунотерапии лишь незначительно увеличивало частоту pCR, что, однако, сопровождалось существенным улучшением отдаленных результатов. В отличие от неоадъювантной химиотерапии, где достижение pCR является суррогатным маркером улучшения отдаленных результатов, при назначении неоадъювантной химиоиммунотерапии этот показатель становится не столь важным и не может быть первичной конечной точкой проводимых исследований. Дизайн KEYNOTE 522 не позволяет оценить вклад предоперационного и адъювантного этапов химиоиммунотерапии в отдельности. Результаты GeparNuevo свидетельствуют, что добавление иммунотерапии на предоперационном этапе достаточно активирует иммунную систему для дальней реализации противоопухолевого иммунного ответа на послеоперационном этапе. Потенциально это может привести к отказу от эмпирически выбранного адъювантного назначения иммунотерапии в течение года, что существенно уменьшит стоимость лечения и частоту иммуноопосредованных побочных эффектов. Все это делает актуальным проведение рандомизированного исследования III фазы с целью определения роли постнеоадъювантной иммунотерапии у больных не только с pCR, но и с резидуальной опухолью. У больных ТНРМЖ с резидуальной опухолью после неоадъювантной химиоиммунотерапии важной задачей остается определение значения существующей адъювантной терапии. Способно ли добавление капецитабина и/или олапариба при наличии мутации BRCA1/2 адъювантно уменьшить риск прогрессирования при наличии резидуальной болезни после предоперационной химиоиммунотерапии? Однако наличие множества потенциально эффективных опций для изучения все равно лучше, чем их отсутствие.
Ключевые слова: рак молочной железы, тройной негативный фенотип, неоадъювантная химиотерапия, иммунотерапия, дурвалумаб.
Источники:
