01.11.2022
Саркомы – редкие, орфанные заболевания. Каждое клиническое исследование, посвященное этой нозологии, заслуживает пристального внимания, так как сопряжено с трудностями набора пациентов и требует экспертного уровня работы команды исследователей. Поиск новых мишеней терапии, схем лечения, внедрение их в рутинную клиническую практику является важной задачей особенно для этой группы больных.
Рассказывая о конгрессе ESMO 2022 года, в частности, о саркомах мягких тканей (СМТ), ловишь себя на ощущении, что в этом году трабектидин является самым изучаемым препаратом для этой нозологии. Два исследования, представленные на конгрессе в 2022 году, посвящены изучению эффективности этого препарата при СМТ и одно было опубликовано в Lancet Oncology в августе 2022 года.
Эффективность трабектдина в монотерапии в условиях реальной клинической практики оценена в исследовании YON-SAR [1]. В работу включено 128 пациентов с различными гистологическими подтипами СМТ (лейомиосаркома – 35,2%, липосаркома – 18,0%, недифференцированная плеоморфная саркома – 15,6% и другие). Важным аспектом исследования является включение в работу не только СМТ конечностей (31,3%), но и забрюшинной локализации (24,2%), что встречается достаточно редко. В большинстве случаев трабектидин был назначен во вторую (51,6%) и третью (19,5%) линию терапии. Частота объективного ответа составила 11,7% при контроле роста опухоли в 45,3%. Терапия трабектидином позволила достигнуть медианы ВБП в 5,2 мес. при медиане ОВ в 15,2 мес. (рис.1).
Рисунок 1. Результаты исследования YON-SAR [1].
В исследовании 1/2 фазы SAINT [2] изучалась комбинации ипилимумаба, ниволумаба и трабектидина в первой линии терапии лейомиосарком. В работу было включено 26 пациентов, анализ эффективности терапии был проведен у 19 больных. При медиане времени наблюдения в 17,0 мес. частота регистрации объективного ответа составила 31,6% (2 полных ответа, 4 частичных), при контроле роста опухоли в 89,5%. Медианы ВБП и ОВ достигли 7,4 мес. и 36,1 мес. соответственно (рис.2). Токсичность лечения была оценена у 26 пациентов, нежелательные явления 3-4 степени преимущественно были представлены слабостью (7,7%), анемией (7,7%), тромбоцитопенией (3,8%), нейтропенией (3,8%), нарушением функции щитовидной (3,8%) железы повышением уровней АЛТ (19%), АСТ (7,7%) и ЩФ (3,8%).
Рисунок 2. Результаты исследования SAINT [2].
В августе 2022 года в Lancet Oncology опубликованы результаты важного и интересного исследования 3 фазы LMS-04 [3], посвященного изучению эффективности доксорубицина в комбинации с трабектидином в сравнении с монотерапией доксорубицином в первой линии лекарственного лечения лейомиосарком. Ранее результаты были представлены на конгрессе ESMО 2021 г. В исследование было рандомизировано 150 пациентов (1:1). При медиане времени наблюдения 36,9 и 38,8 мес. добавление трабектидина к доксорубицину позволило увеличить медиану ВБП с 6,2 мес. до 12,2 мес. (ОР 0,41; 95% ДИ 0,29-0,58; p<0,0001, рис.3). Нежелательные явления 3 степени и выше в группах доксорубицина и доксорубицина с трабектидином зарегистрированы у 71 (96%) и 39 (52%) пациентов и были преимущественно представлены нейтропенией (13% и 80%), анемией (5% и 31%), тромбоцитопенией (0 и 47%) и фебрильной нейтропенией (9% и 28%).
Рисунок 3. График выживаемости без прогрессирования [3].
Добавление авелумаба (анти-PD-L1) к регорафенибу не привело к значимым успехам в лечении СМТ в поздних линиях терапии. В исследование 2 фазы [4] было включено 49 пациентов, ранее которым проведено 2 и более линии лекарственной терапии (63,3%), в том числе с включением антрациклинов (93,9%). В большинстве случаев опухоли были представлены лейомиосаркомами (44,9%). Добавление авелумаба к регорафенибу позволило достигнуть медианы ВБП в 2,1 мес. при медиане ОВ в 15,1 мес. (рис.4). Скромные результаты и фактические сопоставимые с монотерапией регорафенибом.
Рисунок 4. Результаты терапии авелумабом и регорафенибом при СМТ.
В исследовании SAKK 57/16 [5], результаты которого кажутся на первый взгляд крайне скромными, изучалась эффективность наб-паклитаксела в комбинации с гемцитабином при СМТ. Но исследование достигло своей первичной конечной точки, а именно 3-месячная ВБП – более 40%. В работу было включено 39 больных, в большинстве случаев гистологические подтипы СМТ были представлены лейомиосаркомами (35,9%), липосаркомами (25,6%) и недифференцированными плеоморфными саркомами (17,9%). Частота объективного ответа составила 10,1%. Пре медиане времени наблюдения в 26,4 мес. 3-месячная ВБП достигла 56,4% (рис.5). Нежелательные явления 3 степени и выше преимущественно были представлены нейтропенией (15,4%).
Рисунок 5. Результаты исследования SAKK 57/16 [5].
Десмоидные фибромы (ДФ) – редкая патология соединительной ткани. Спектр лекарственных препаратов эффективных при ДФ ограничен, а эффективность низкая.
Нирогацестат – селективный низкомолекулярный ингибитор гамма-секретазы. На конгрессе ESMO 2022 представлены результаты исследования 3 фазы [6], демонстрирующие высокую эффективность нирогацестата при ДФ. В исследование было включено 142 пациента с ДФ, которые были рандомизированы (1:1) в две лечебные группы – нирогацестат и плацебо (n=72). Терапия нирогацестатом позволила увеличить медиану ВБП (ОР 0,29; 95% ДИ 0,15-0,55; p<0,001). Эффективность нирогацеcтата не зависела от пола, наличия мутации в генах APC и CTNNB1, локализации опухоли и предшествующей терапии (рис.6).
В исследовании было показано, что нирогацестат позволяет достигнуть ОО у 41% пациентов против 8% в группе плацебо. Нежелательные явления любой степени были зарегистрированы у 100% пациентов в группе нирогацестата и у 96% в группе плацебо, а НЯ 3 степени и выше – у 57% и 17% соответственно. НЯ ≥3 степени в группах были представлены диарей (16% и 1%), тошнотой (1% и 0%), слабостью (3% и 0%), гипофосфатемией (3% и 0%), сыпью (6% и 0%) и стоматитом (4% и 0%).
Рисунок 6. Выживаемость без прогрессирования в группах нирогацестата и плацебо при десмоидных фибромах [6].
Источники:
