18.10.2022
Прошедшая конференция ESMO в этом году принесла несколько интересных исследований в области лечения опухолей ЖКТ, результатами которых я и поделюсь. При этом, на мой взгляд, в лечении рака пищевода и желудка ничего особенно интересного доложено не было, поэтому ограничимся нижележащими отделами ЖКТ.
Гепатоцеллюлярный рак
После выхода в 2020 году результатов исследования IMBRAVE 150 комбинация атезолизумаба с бевацизумабом стала стандартом первой линии терапии ГЦР. На ESMO 2022 были представлены давно ожидаемые результаты исследования LEAP-002, в котором полюбившаяся по другим нозологиям комбинация пембролизумаба с ленватинибом сравнивалась с монотерапией ленватинибом. Медиана общей выживаемости (ОВ) в комбинации оказалась несколько лучше (21,1 против 19,0 мес.), но различия не достигли статистической достоверности [1].
В то же время концепция комбинации ингибиторов тирозинкиназ (TKI) и иммунотерапии оказалась успешной в другом исследовании III фазы, где с сорафенибом сравнивалась комбинация камрелизумаба (анти-PD1 антитело) и ривоцераниба (мультикиназного TKI) [2]. Комбинация значимо превзошла сорафениб по всем показателям эффективности, включая ОВ (медиана 22,1 против 15,2 мес., HR 0,62) (рис.1).
Рисунок 1. ОВ больных ГЦР в исследовании камрелизумаб + ривоцераниб vs сорафениб.
Одной из причин различных исходов в этих двух исследованиях может быть слишком хорошая контрольная группа в LEAP-002 – ленватиниб. Последний и в монотерапии является достаточно эффективной опцией лечения ГЦР, особенно у пациентов без вирусного гепатита, где его эффективность, по-видимому, даже превосходит комбинацию атезолизумаба с бевацизумабом [3].
Желчные протоки
Первая линия терапии рака желчных протоков долгие годы была прочно занята комбинацией цисплатина с гемцитабином. В январе 2021 года было показано, что добавление к комбинации дурвалумаба увеличивает показатели ОВ, что быстро приведет в ближайшие время к пересмотру клинических рекомендаций. Возможности второй линии продолжают оставаться ограниченными: возможно применение режимов FOLFOX, FOLFIRI, фторпиримидинов, монотерапии иринотекана, однако реальная эффективность их остается невысокой. В рандомизированном исследовании II фазы NALIRICC исследователи из Германии сравнили комбинацию липосомального иринотекана с фторурацилом (режим ранее показал эффективность во 2+ линиях терапии метастатического рака поджелудочной железы) с одними фторпиримидинами. К сожалению, не удалось продемонстрировать улучшения показателей ни выживаемости без прогрессирования (ВБП), ни ОВ [4].
Наибольшие перспективы терапии химиорефрактерного рака желчных протоков видятся в применении таргетной терапии у пациентов с перестройками FGFR2, мутациями IDH1, мутациями BRAF. Для терапии пациентов с перестройками FGFR2 уже применяются TKI инфигратиниб, пемигатиниб, футибатиниб, позволяющие достичь объективного ответа у 23-42% больных. На ESMO 2022 были представлены первые результаты применения высокоселективного ингибитора FGFR2 RLY-4008, который показал потрясающие 88% ЧОО, большинство из которых были длительными [5].
Рак поджелудочной железы (РПЖ)
Комбинации FOLFIRINOX и гемцитабин – наб-паклитаксел как в лечении локализованного, так и метастатического РПЖ продемонстрировали превосходство над гемцитабином у пациентов с IV стадией, однако так ли это при местнораспространенном процессе – остается неизвестным. В рандомизированном исследовании PRODIGE 29-UCGI 26(NEOPAN) 171 пациент с местнораспространенным РПЖ рандомизировались на гемцитабин или FOLFIRINOX [6]. В группе последнего была достигнута лучшая ВБП (медиана 9,7 мес. против 7,5 мес., p=0,03), однако ОВ не различалась. Частота резекций в обеих группах была низка (3,5%). Изменит ли данное исследование наши подходы в лечении местнораспространенного РПЖ? Вряд ли. У пациентов в удовлетворительном состоянии комбинации FOLFIRINOX и гемцитабин – наб-паклитаксел остаются равноэффективными вариантами выбора первой линии [7].
Колоректальный рак (КРР)
Роль хирургии и ранние стадии
На ESMO 2022 японские хирурги представили результаты сразу двух рандомизированных исследований III фазы. В первом из них производилось сравнение лапароскопической и открытой резекции при симптомном (кровотечение или стенозирующая опухоль, но без острой кишечной непроходимости) метастатическом раке ободочной кишки. Показатели БРВ и ОВ в обеих группах были идентичны при несколько меньшем числе осложнений в группе лапароскопии, что позволяет рассматривать последнюю в качестве стандартного подхода [8].
В другом исследовании изучался вопрос необходимости применения no-touch isolation техники (обработка на первом этапе опухолевых сосудов), которая, как предполагалось, должна привести к уменьшению поступления опухолевых клеток в кровоток. 863 пациента со II-III стадями были рандомизированы в группу обычной и no-touch isolation техники, применялась только лапаротомия. Показатели ОВ в обеих группах, к сожалению, оказались одинаковы [9].
Как нужно наблюдать пациентов с локализованным КРР после радикального лечения? На этот вопрос попыталось ответить французское исследование PRODIGE 13. В нем 2009 пациентов рандомизировались в группы обычного (УЗИ и рентгенография ОГК) и интенсифицированного (КТ) наблюдения с или без контроля уровня РЭА (рандомизация 2×2, рис.2). Ни в одной из групп не удалось показать преимущество в отношении ОВ. Таким образом, для наблюдения за пациентами со II-III стадиями вполне достаточно выполнения УЗИ органов брюшной полости каждые 3 месяца в течение первых 3 лет и каждые 6 месяцев в последующие два года, а также рентгенографию органов грудной клетки каждые полгода в течение 5 лет.
Рисунок 2. Дизайн исследования PRODIGE 13.
Внутрибрюшинная гипертермическая химиотерапия (HIPEC) продолжает терять свои позиции. Ранее было показано, что она бесполезна у пациентов с карциноматозом КРР. На ESMO 2022 были доложены результаты испанского исследования III фазы, в котором половине больных с сT4N0-2M0 раком ободочной кишки дополнительно к хирургии проводилась HIPEC митомицином. В последней группе удалось увеличить частоту локорегионарного контроля (время до появления метастазов по брюшине или смерти от любой причины) с 87% до 97% (3 года, р=0,025), но не ВБП или ОВ [10]. При поданализе наибольший выигрыш в локальном контроле отмечен при pT4 опухолях. Несмотря на позитивные выводы авторов исследования, сомневаюсь, что адъювантный HIPEC войдет в нашу практику.
Иммунотерапия КРР с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-high) уже прочно вошла в лечение IV стадии заболевания и начала проникновение в лечение более ранних стадий. 2021-2022 годы ознаменовались серией небольших работ с потрясающей активностью этого подхода: достарлимаб при раке прямой кишки, пембролизумаб при КРР, комбинации ниволумаба с ипилимумабом (NICHE-1 trial). На ESMO 2022 были представлены результаты исследования NICHE-2, в котором 112 пациентов с II-III стадией рака ободочной кишки получили одно введение ипилимумаба 1 мг/кг и два введения ниволумаба 3 мг/кг с последующей хирургией через 6 недель. Все пациенты были прооперированы, у 67% зафиксирован полный лечебный патоморфоз, а у 95% – большой патоморфоз (<10% злокачественных клеток) [11]. При медиане наблюдения 13,1 мес. ни у одного пациента не зафиксировано прогрессирования заболевания, несмотря на то, что у 87% исходно была III стадия заболевания, а адъювантная химиотерапия была проведена лишь у 3 пациентов! Неоадъювантная иммунотерапия при MSI-high КРР уже сейчас включена в обновленные клинические рекомендации Минздрава (пока еще не приняты).
Метастатический КРР
До недавнего времени было не так много проспективных рандомизированных исследований, посвященных роли дуплетов и триплетов, а также разных таргетных препаратов в первой линии терапии больных с потенциально резектабельными и нерезектабельными метастазами КРР в печень. В исследовании CAIRO-5 тестировались две гипотезы (рис.3):
Рисунок 3. Дизайн исследования CAIRO-5.
Оказалось, что у пациентов вне зависимости от применения панитумумаба или беацизумаба ВБП (медиана около 10,5 мес.) и частота резекций печени (57%) не отличалась. Данные по ОВ еще не зрелые.
Какие выводы можно сделать из данных CAIRO-5 для пациентов с левосторонней локализацией опухоли и диким типом генов RAS, BRAF в отношении выбора моноклонального антитела? Лично я считаю, что наши подходы остаются прежними: применение анти-EGFR антител. Во-первых, использование анти-EGFR антител ассоциируется с большей ЧОО, глубиной ответа, что по данным метаанализов приводит к большей частоте и резекций печени. Во-вторых, следует помнить, что, несмотря на успехи таргетной терапии, не менее половины больных с исходными потенциально резектабельными/нерезектабельными метастазами так и не будут прооперированы. А применение у них бевацизумаба вместо анти-EGFR антител в среднем «крадет» у пациента около 3,5-6 месяцев продолжительности жизни (исследования FIRE 3, CALGB/SWOG 80405, PARADIGM, STRATEGIC-1).
Много копий сломано в обсуждении оптимальной продолжительности терапии анти-EGFR антителами в первой линии лечения. Причиной этому является невысокая доказательная база небольших рандомизированных исследований II фаз (COIN-B, MACRO-2, VALENTINO, PANAMA). 2022 году внес дополнительную путаницу в данный вопрос. На ASCO 2022 были представлены результаты исследования IMPROVE, в котором полные перерывы в терапии оказались лучше продолжения терапии до прогрессирования в отношении искусственно выбранного странного показателя «выживаемости на лечении» [12]. Данное исследование было сразу же подхвачено в СМИ как обоснование полных перерывов терапии после 8 курсов с последующей реинтродукцией при прогрессировании заболевания.
ESMO 2022 порадовало результатами сразу двух исследований по данному вопросу. В первом из них – исследовании ERMES – 606 пациентов были рандомизированы на 8 курсов FOLFIRI + цетуксимаб с последующей поддерживающей терапией цетуксимабом или на FOLFIRI + цетуксимаб до прогрессирования заболевания [13]. Задачей было показать не меньшую ВБП в первой группе. Не вдаваясь в путанности end-points исследования, можно кратко суммировать, что: а) ВБП у пациентов с левосторонней локализацией была недостоверно лучше в группе FOLFIRI + цетуксимаб (медианы 10,4 мес. против 12,3 мес., HR 1,16 (0,88-1,52)); б) ОВ была недостоверно лучше в группе с поддерживающей терапией цетуксимабом (медианы 25,4 мес. против 31,1 мес., HR 0,81 (0,60-1,09)). Таким образом, поддержка монотерапией цетуксимабом несколько проигрывает непрерывной терапии по ВБП, но несколько выигрывает в ОВ (рис.4).
Рисунок 4. ВБП и ОВ пациентов в исследовании ERMES.
Во втором исследовании – TIME-PRODIGE 28 UNICANCER – 131 пациент после 8 курсов FOLFIRI + цетуксимаб были рандомизированы на наблюдение или поддерживающую терапию цетуксимабом [14]. В случае прогрессирования в обеих группах предполагалось повторное назначение FOLFIRI + цетуксимаба. Полный перерыв приводил не только к достоверно меньшей ВБП (2,0 против 5,3 мес., что неудивительно), но и к тенденции ухудшения ОВ (19,7 против 25,6 мес., рис.5).
Рисунок 5. ВБП и ОВ в исследовании TIME-PRODIGE 28 UNICANCER.
Так как же лучше поступать с анти-EGFR антителами в первой линии после индукционного этапа (12-16 недель терапии)? Однозначного ответа так и нет, выскажу мой подход. Наиболее предпочтительным вариантом пока выглядит продолжение поддерживающей терапии анти-EGFR антителом с режимом de Gramont. Если терапия фторпиримидинами сопровождается значимыми побочными явлениями, то возможно применение одних анти-EGFR антител. Полный перерыв в лечении – возможная опция у пациентов с незначительной опухолевой массой (в случае прогрессирования пациент успеет получить реиндукцию первой линии), «уставшего» от терапии или в случае нехватки анти-EGFR антител на всех пациентов.
КРР с мутацией BRAF V600E является прогностически крайне неблагоприятным. Ранее была показана высокая эффективность совместного применения TKI BRAF, анти-EGFR моноклонального антитела у пациентов во 2+ линиях терапии. В настоящее время инициировано исследование III фазы BREAKWATER, в котором в качестве первой линии сравниваются группы энкорафениб + цетуксимаб, энкорафениб + цетуксимаб + FOLFOX и FOLFOX/FOLFOXIRI ± бевацизумаб. На ESMO были представлены результаты первой части этого исследования, в котором изучалась безопасность и эффективность комбинации энкорафениб + цетуксимаб + FOLFOX или + FOLFIRI (n=57) [15]. Токсичность режимов признана приемлемой (несмотря на 18% больных, полностью прекративших терапию из-за нее), достигнута высокая ЧОО (67%) и ВБП (медиана 9,9 мес.). Будем с нетерпением дожидаться результатов III фазы исследования.
Сегодня не существует стандартов терапии КРР в 3+ линиях. За исключением «особых» вариантов КРР (MSI-high, mutBRAF, mutKRAS G12C, HER2neu+ или NTRK+) возможными универсальными вариантами лечения являются повторное применение ранее эффективных режимов терапии, регорафениб, трифлуридин типирацил. На ESMO 2022 были представлены результаты исследования FRESCO-2, сравнивавшего фруквитиниб (мультикиназный TKI) с симптоматической терапией у 687 предлеченных пациентов [16]. Удалось достоверно увеличить показатели ОВ (медиана 4,8 против 7,4 мес., HR 0,66; 95% ДИ 0,55-0,80) и ВБП (медиана 1,8 мес. против 3,7 мес., HR 0,32, 95% ДИ 0,27-0,39; рис.6). К сожалению, в исследовании практически не было пациентов после регорафениба, для того чтобы высказаться об эффективности фруквитиниба в этой подгруппе. При непрямом сравнении результатов данного исследования с эффективностью регорафениба (исследование CORRECT) создается впечатление о преимуществе фруквитиниба.
Рисунок 6. ОВ в исследовании FRESCO-2.
Список литературы:
