04.10.2022
На протяжении многих лет лечение и диагностика опухолей легкого немелкоклеточной природы занимают существенное место среди представленных на ежегодном конгрессе Европейского общества клинической онкологии (ESMO). С точки зрения общих тенденций можно выделить постепенное накопление данных о применении ингибиторов контрольных точек для ранних опухолей с существенным увеличением числа излеченных пациентов, накопление клинических данных о лечении опухолей, ассоциированных с редкими мутациями, а также существенное увеличение роли исследований в реальной клинической практике.
Кроме все более расширяющейся роли NGS в диагностике НМРЛ, в этом году был представлен крайне любопытный подход к выявлению одного из наиболее частых видов мутаций при НМРЛ – KRAS G12C [I. Soubeyran и соавт., №1084]. Авторы использовали гистологические препараты, окрашенные гематоксилином и эозином, для тестирования разработанного ранее алгоритма с использованием искусственного интеллекта с целью выявления этих мутаций. Искусственный интеллект смог предсказать наличие мутации KRAS у 403 пациентов с чувствительностью 66%. Данные результаты нельзя считать достаточными для клинического применения метода, тем не менее, развитие этого направления можно считать крайне перспективным, с учетом существенной экономии как опухолевой ткани, так и аналитических ресурсов.
Кроме данных уже широко используемых и при НМРЛ, и при опухолях других локализаций препаратов ниволумаба и пембролизумаба, проводится изучение результатов предоперационного применения и новых лекарственных средств. Ториплимаб в комбинации с цитостатический дуплетом был изучен у пациентов с местнораспространенным резектабельным НМРЛ IIIA и IIIB (cT3-4N2). В рамках этой работы 1- и 2-летняя безрецидивная выживаемость после 3 циклов предоперационного лечения и хирургического удаления – 87,8% и 67,9% соответственно. У половины пациентов был зарегистрирован полный патоморфологический регресс, а аналогичные показатели безрецидивной выживаемости для этой группы составили 95% и 76,9%. В то же время при использовании кармелизумаба в комбинации с наб-паклитакселом и препаратами платины частота больших регрессов составила 38,5%, а полных патоморфологических регрессов – 19,2% [Y Liu&YS Zhang и соавт., №942Р]. Параллельно с этим нельзя не обратить внимание на представленные впервые результаты исследования INCREASE, в котором больным с погранично резектабельными опухолями cТ3-4 проводилась стандартная химиолучевая терапия, дополненная ипилимумабом и ниволумабом. Подобный агрессивных подход позволил достичь полного патоморфологического регресса у 63%, а большого патоморфологического регресса – у 79% больных.
В ожидании окончательных данных по общей выживаемости больных локализованным НМРЛ с мутациями EGFR было представлено обновление результатов оценки безрецидивной выживаемости, медиана которой при применении осимертиниба составила 65,8 мес. против 21,9 мес. для группы плацебо [M. Tsuboi и соавт., ADAURA upd]. Таким образом, основным открытым вопросом для адъювантного применения ИТК остается то, будет ли наблюдаться увеличение числа излеченных с помощью таргетного блокирования EGFR пациентов, в то время как эффективность этого препарата в отношении блокирования и минимальной резидуальной болезни можно считать доказанной. Несмотря на высокую вероятность позитивных результатов исследования, проблемы со скорым клиническим применением полученных данных существуют во многих регионах мира. Так, в Китае проводится описательное исследование тактики лечения больных с ранними опухолями легкого [Wenhua Liang и соавт., №1118Р]. С 2020 года в исследование включены 914 пациентов с различными мутациями EGFR, из которых 184 получали терапию осимертинибом. Любопытно, что существенная часть этих больных получала в адъювантном режиме ингибиторы EGFR 1-го и 2-го поколений, регистрации которых в других странах по этому показанию нет.
Несколько лет подряд основной областью, в которой мы ожидаем нововведений, является применение иммунотерапевтических препаратов. Общая концепция на настоящий момент заключается в применении монотерапии ингибиторами контрольных точек у больных с высоким уровнем экспрессии PD-L1, анамнезом курения и небольшим объемом опухолевой массы. В этом году были представлены данные трехлетнего наблюдения за больными, получавшими лечение цемиплимабом (один из последних ингибиторов PD-1) в рамках исследования EMPOWER Lung-1 [Mustafa Özgüroğlu и соавт., EMPOWER-Lung01]. Медиана общей выживаемости в рамках исследования составила 23,4 против 13,7 мес. в группе платиносодержащей химиотерапии, а время до прогрессирования – 8,1 против 5,3 мес. соответственно. Кроме стандартных целей, в этой работе был поднят и крайне актуальный вопрос об оптимальной тактике лечения после прогрессирования на монотерапии цемиплимабом. Так, продолжение цемиплимаба с дополнением четырьмя циклами терапии позволило достичь объективного ответа у 31,3% пациентов. Также были оценены и отдаленные показатели выживаемости: медиана времени до прогрессирования составила 6,6 мес., медиана общей продолжительности жизни после прогрессирования на первой линии – 15,1 мес. Вне всякого сомнения, данные наблюдения, по аналогии с антиангиогенной терапией, позволяют поднять вопрос о целесообразности продолжения иммунотерапии после прогрессирования заболевания. Более широкие возможности для применения монотерапии ингибиторами контрольных точек независимо от гистологической формы опухоли и уровня экспрессии PD-L1 были изучены в рамках исследования IPSOS у больных, проведение комбинаций с препаратами платины которым невозможно в связи с плохим общим состоянием [Siow Ming Lee и соавт., IPSOS]. В этом исследовании в стандартной группе проводилась терапия винорельбином или гемцитабином по выбору исследователя, а в экспериментальной – атезолизумабом в 3-недельном режиме (1200 мг). Основная цель работы была достигнута – общая продолжительность жизни в группе атезолизумаба была достоверно выше, чем в группе монохимиотерапии (10,3 против 9,2 мес.). Крайне любопытно, что частота объективных ответов на фоне монотерапии анти-PD-L1 – 16,9% против 7,9%, равно как и длительность этих ответов – 14,0 против 7,8 мес., – были примерно в два раза выше.
Кроме курильщиков с небольшим объемом опухолевой массы и высоким уровнем PD-L1, всем остальным пациентам в качестве первой линии терапии целесообразно комбинировать иммунотерапию со стандартной платиносодержащей химиотерапией. Данный подход, вне всякого сомнения, дает существенные преимущества относительно режимов без иммунотерапии, что было продемонстрировано несколько лет назад для пембролизумаб-содержащих режимов, как для аденокарциномы, так и для плоскоклеточного рака в исследованиях KEYNOTE 189 и 407 [M.C. Garassino и соавт., KEYNOTE 189; S. Novello и соавт., KEYNOTE 407]. Сходное преимущество было показано независимо от уровня PD-L1 и для комбинации ниволумаба, ипилимумаба и двух циклов химиотерапии в исследовании CHECKMATE 9LA. В этом году были представлены результаты длительного наблюдения за пациентами в этих, вне сомнения, значимых исследованиях. Так, при применении комбинации пембролизумаба, пеметрекседа и карбоплатина в первой линии пятилетняя выживаемость составила 19,4% против 11,3% для больных, начавших лечение в группе химиотерапии. Сходные различия наблюдались и при прогрессировании заболевания, которое отсутствовало у 10,2% пациентов через 4 года и у 7,5% через 5 лет после начала терапии пембролизумабом. Крайне важно обратить внимание на то, что различия в доле пациентов без прогрессирования наблюдались в зависимости от экспрессии PD-L1. Сходные результаты получены и у пациентов с плоскоклеточными опухолями – чуть менее 1/5 пациентов прожили 5 лет после начала лечения, а у 1 из 10 через 60 месяцев не было прогрессирования заболевания.
В одном из представленных исследований (IFCT-1701 DICIPLE), которое представляется авторам необычным, изучался вопрос влияния сокращения длительности проведения комбинации ипилимумамба и ниволумаба до 6 месяцев с последующей реинтродукцией этого режима при прогрессировании [G. Zalcman и соавт., №9720Р]. Концепция «stop-go» позволила продемонстрировать как минимум не худшие результаты в сравнении с продолжением лечения до прогрессирования (медиана ВДП – 35,2 против 20,8 мес., медиана ОВ не достигнута ни в одной из групп, но 18-месячная ОВ – 93,7% против 79,3% в пользу экспериментального режима).
Существенный интерес вызывают исследования возможностей преодоления резистентности у больных, получавших ингибиторы контрольных точек. Наиболее изученным на сегодняшний день подходом является дополнение к предшествовавшей терапии того или иного ингибитора ангиогенеза. В одной из таких работ сравнивалась стандартная терапия и продолжение пембролизумаба с дополнением рамуцирумабом. Комбинация ингибитора контрольных точек и анти-VEGFR позволила увеличить общую продолжительность жизни пациентов, а максимальное преимущество получили больные с коротким (<6 месяцев) и, наоборот, длинным (>12 месяцев) сроком на фоне первичной терапии [K.L. Reckamp и соавт., Lung-MAP S1800A]. Похожая по дизайну работа показала эффективность анти-PD-1/PD-L1 и анлотиниба [V. Bhat и соавт., №1086Р].
Довольно большое число представленных работ можно отнести к ретроспективному анализу различных характеристик, ассоциированных с ответом или, наоборот, первичной резистентностью к используемым в клинике ингибиторам контрольных точек. Во многих исследованиях основным фактором, определявшим эффект от ингибиторов, было наличие той или иной формы системного воспаления на момент начала терапии. Тем не менее, пока однозначные выводы из выявленных закономерностей сделать крайне затруднительно. Крайне любопытными представляются результаты работы, показавшие изменение динамики роста опухоли у больных с длительным эффектом монотерапии пембролизумабом [I. Poumir и соавт., №1150Р]. Так, в 76,2% случаев прогрессирование после длительного ответа заключалось либо в появлении одного или нескольких очагов (олигопрогрессирование), либо в увеличении предсуществовавших очагов. Среди пациентов с олигопрогрессированием у подавляющего большинства следующее обследование не выявляло появления дополнительных сайтов прогрессирования. Подобный профиль прогрессирования предполагает по аналогии с ингибиторами тирозинкиназ более активное применение локальных методов с целью блокирования резистентных клонов. Безопасность и клиническая целесообразность подобного подхода были, например, продемонстрированы для комбинации ипилимумаба и ниволумаба в исследовании RECLAIM [I. Bahce и соавт., №1020], а также атезолизумаба и лучевой терапии.
Как и в предыдущие годы, большое число работ было посвящено лечению и клиническим особенностям группы больных с активирующими мутациями. Из многочисленных исследований реальной клинической практики, проведенных в разных странах, можно сделать вывод о постепенной, но небыстрой интеграции NGS в обследование пациентов до начала лечения [I. Tian и соавт., №1125Р; A. Cortot и соавт., №1699Р]. Все более широкое внедрение этого метода генетического анализа, позволяющего в том числе выявлять более редкие мутации, способствует накоплению данных о клиническом течении опухолей, ассоциированных с такими нарушениями, как инсерции в экзоне 20 EGFR [K. Li и соавт., №1110; V. Lee и соавт., №1111] или G12C KRAS [M. Awad и соавт., №989]. Среди важных клинических новинок можно отметить представленные данные о крайне высокой интракраниальной эффективности лорлатиниба у больных с транслокациями ALK: метастатическое поражение появилось на фоне терапии ИТК 3-го поколения только у 1 из 112 пациентов, а прогрессирование метастазов в головном мозге произошло только у 8 из 37 больных в течение 3 лет наблюдения [A. Bearz и соавт., №979].
Таким образом, можно ожидать в ближайшие годы расширения числа используемых в клинической практике молекулярно-генетических нарушений для определения тактики лечения, а также оптимизации для этих групп применения уже зарегистрированных независимо от мутаций видов терапии.
