28.09.2022
Известно, что около 30% больных «ранним» светлоклеточным почечноклеточным раком будут иметь прогрессирование болезни после стандартного хирургического лечения [1]. Риск появления отдаленных метастазов существенно увеличивается у пациентов с высокой степенью анаплазии (G3-4) вне зависимости от стадии или при стадиях T3 и выше, саркоматоидной дифференцировке опухоли, метастазах в лимфатические узлы, а также в случае олигометастатического рака [2]. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 51-78%, а 5-летняя общая выживаемость – 44-72% в зависимости от риска, и это, безусловно, неудовлетворительные показатели [3-5]. Следовательно, изучение терапевтических подходов, направленных на снижение вероятности прогрессирования болезни в этой популяции, представляется крайне необходимым.
Попытки разработки адъювантных режимов ведутся со времен цитокинотерапии, которая была признана неуспешной [6-8]. Медианы безрецидивной и общей выживаемости пациентов, получавших интерферон, находились в пределах 2,2 и 5,1 года соответственно [6], 5-летние показатели – 42% и 58% [7].
Казалось, таргетная терапия ингибиторами рецептора фактора роста эндотелия сосудов может исправить ситуацию. Однако исследование за исследованием терпели неудачу: сорафениб, пазопаниб, акситиниб не снизили риск прогрессирования болезни по сравнению с плацебо у пациентов с местнораспространенным раком после нефрэктомии (табл.1) [9-12]. Сорафениб и пазопаниб также не оказались эффективными опциями у пациентов с олигометастатическим раком после локального лечения [13,14]. Единственным исследованием, продемонстрировавшим статистическую пользу адъювантной терапии, был протокол S-TRAC [15]. В нем сунитиниб, назначаемый в течение 12 месяцев, достоверно улучшил безрецидивную выживаемость по сравнению с плацебо, особенно в группе крайне высокого риска, различия в которой составили 2,2 года в пользу таргетного агента. Достижение первичной конечной точки в исследовании сделало сунитиниб опцией адъювантной терапии в рекомендациях NCCN, но отсутствие различий в общей выживаемости (HR=0,92) ограничило энтузиазм онкологов в практическом его применении [16].
Новые надежды адъювантной таргетной терапии были связаны с ингибированием белка mTOR в исследовании EVEREST с участием 1545 пациентов, рандомизированных в группу эверолимуса, назначаемого в дозе 10 мг ежедневно на протяжении 54 недель, или в группу плацебо [17]. К сожалению, в докладе на конгрессе ASCO 2022 сообщалось, что «Эверест» не был покорен – значимых отличий между группами ни в безрецидивной выживаемости (HR=0,85; P=0,0246), ни в продолжительности жизни (HR=0,90; P=0,178) достигнуто не было. Так, 6-летняя безрецидивная выживаемость составила 64% в группе эверолимуса и 61% в группе плацебо. Лучшие результаты были получены в когорте пациентов с очень высоким риском (HR=0,79; P=0,011), но это, учитывая планирование мощности в общей популяции, не позволит сделать mTOR ингибитор стандартом адъювантной терапии. Таким образом, последняя надежда на таргетную терапию также не оправдалась.
Таблица 1. Адъювантная таргетная терапия почечноклеточного рака.
| Препарат и исследование | N | Медиана БРВ | Частота БРВ за период | Частота ОВ за период | HR и P для БРВ (сравнение с плацебо) |
|---|---|---|---|---|---|
| Сорафениб ASSURE [8] | 1943 | 5,6 года | 5-летняя 49,9% | 5-летняя 80,2% | HR=0,9; P=0,3 |
| Сорафениб SORCE [10] | 1711 | НД; ограниченное среднее время выживания – 6,81 года | 10-летняя 53% | 10-летняя 70% | HR=1,01; P=0,946 |
| Сорафениб* RESORT [13] | 69 | 21 мес. | 3-летняя 41% | НД | P=0,404 |
| Сунитиниб ASSURE [9] | 1943 | 5,6 года | 5-летняя 47,7% | 5-летняя 75,2% | HR=0,94; P=0,54 |
| Сунитиниб S-TRAC [15] | 615 | 6,8 года | 5-летняя 59,3% | 6,6-летняя 78,3% | HR=0,76; P=0,03 |
| Пазопаниб PROTECT [11] | 1538 | НД | 5-летняя 58% | НД | HR=0,802; P=0,165 |
| Пазопаниб* E2810 [14] | 129 | 17,3 мес. | НД | НД | HR=0,85; P=0,47 |
| Акситиниб ATLAS [12] | 724 | НД | НД | НД | HR=0,870; P=0,3211 |
| Эверолимус EVEREST [17] | 1545 | НД | 6-летняя 64% | НД | HR=0,85; P=0,0246 |
БРВ – безрецидивная выживаемость, ОВ – общая выживаемость, НД – не достигнута/нет данных, HR – относительный риск.
* Адъювантная терапия после резекции метастазов.
Иммунотерапия совершила революцию в лечении метастатического почечноклеточного рака, повлияв на все важные параметры эффективности – общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования и частоту объективных ответов [18]. Разумеется, логично было предположить переход иммунотерапии из опции лечения распространенного рака в адъювантный режим.
На Президентском симпозиуме ESMO 2022 были представлены результаты исследования CheckMate 914 [19], в которое было включено 816 пациентов после нефрэктомии с высоким риском (T2, G3, G4 или саркоматоидная дифференцировка; T3 или выше; N+). Рандомизация происходила в группу комбинации ипилимумаба 1 мг/кг, каждые 6 недель, 4 дозы, с ниволумабом 240 мг, каждые 2 недели, 12 доз, или в группу плацебо. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость согласно слепой независимой центральной оценке, в то время как общая выживаемость и безопасность были важными вторичными конечными точками.
Медиана продолжительности лечения в группах составила 5,1 и 5,1 мес. соответственно. При медиане наблюдения 37,0 мес. первичная конечная точка провалилась (HR=0,92; P=0,5347), и исследование было признано негативным. Медиана безрецидивной выживаемости не была достигнута среди пациентов, получавших ниволумаб и ипилимумаб, и составила 50,7 мес. среди получавших плацебо. Двухлетняя безрецидивная выживаемость также не отличалась – 76,4% и 74,0%. Аналогичные результаты были получены при оценке безрецидивной выживаемости самими исследователями (HR=0,92).
Подгрупповой анализ не выявил различий. Тем не менее, д-р Motzer обратил особое внимание на потенциальные различия в зависимости от стадии заболевания и наличия саркоматоидной дифференцировки. К сожалению, назначение комбинации сопровождалось большей токсичностью. Так, связанные с лечением нежелательные явления (НЯ) любой степени тяжести были зарегистрированы у 88,9% пациентов, получавших ниволумаб-ипилимумаб, по сравнению с 56,8% получавших плацебо. Серьезные НЯ, связанные с лечением (3 степени и выше), были зарегистрированы у 28,5% и 2,0% пациентов соответственно. Связанные с лечением НЯ привели к прекращению приема ниволумаба и ипилимумаба у 29,0% пациентов, а плацебо – у 1,0% пациентов. Авторы сделали вывод, что комбинация ниволумаба и ипилимумаба не продемонстрировала эффективности в адъювантном режиме.
Второе крупное рандомизированное исследование 3 фазы PROSPER (ECOG-ACRIN EA8143), представленное на ESMO 2022, оценивало роль периоперационного ниволумаба [20]. Отличие от предыдущего исследования заключалось в использовании монотерапии ниволумабом в качестве одной дозы 480 мг в неоадъювантном режиме с переходом в адъювант после операции – 480 мг ежемесячно, до 9 доз. 819 пациентов были рандомизированы в группу иммунотерапии или в группу наблюдения, следовательно, исследование было незаслепленным. Критерии включения в исследование PROSPER были очень похожи на исследование CheckMate 914. Дополнительно разрешалось включать пациентов с олигометастатическим раком, если после локального лечения признаки болезни отсутствовали в течение 12 недель, а также пациентов с несветлоклеточными гистологическими подтипами. И снова первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость независимо от гистологии. Вторичные конечные точки включали безрецидивную выживаемость в группе светлоклеточного рака (83% от всей популяции), общую выживаемость и показатели качества жизни.
Более 60% больных были с опухолями pT3/T4, >60% с опухолями высокой степени злокачественности, около 5% после резекции почки, 3% после нерадикального хирургического вмешательства. При медиане наблюдения 16 мес. безрецидивная выживаемость оказалась одинаковой между группами (HR=0,97; P=0,43), и ее медиана не была достигнута. Общая выживаемость также не была зрелой на момент анализа, но статистически не отличалась между исследуемыми группами (HR=1,48; P=0,93). Частота отмены ниволумаба составила примерно 12% в группе ниволумаба. В целом, у 20% пациентов, получавших ниволумаб, наблюдалось по крайней мере одно НЯ 3-4 степени по сравнению с 6% в контрольной группе. Наиболее частыми НЯ 3-4 степени, связанными с лечением, были повреждение почек (1% против 2%), сыпь (2% против 0%) и повышение уровня липазы (4% против <1%). Частота смертей между группами не отличалась – 4%. Д-р Allaf заключил, что периоперационная монотерапия ниволумабом не снижает риск возобновления болезни после операции. Дальнейший подгрупповой анализ в рамках этого уникального исследования должен помочь в планировании будущих протоколов.
Хотелось бы предположить, что использование ингибитора против другой иммунной контрольной точки – PD-L1 – может оказаться эффективным в адъювантном режиме. В рандомизированном исследовании 3 фазы IMmotion 010 сравнивалась эффективность атезолизумаба c плацебо, назначаемых в течение года, 778 пациентам после нефрэктомии и с высоким риском (T2 и степень анаплазии 4, T3а и степень анаплазии 3/4, T3b или выше, саркоматоидная дифференцировка, N+, M1 после резекции) [21]. Д-р Bex представил его результаты на ESMO 2022. Первичной конечной точкой была безрецидивная выживаемость. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость и безрецидивную выживаемость по оценке независимого исследовательского центра в популяции ITT, а также безрецидивную выживаемость у пациентов с экспрессией иммунных клеток PD-L1 ≥1% (Ventana SP142).
Медиана периода наблюдения составила 44,7 мес., и пациентов, получающих терапию, не осталось. Медиана безрецидивной выживаемости по оценке исследователей была 57,2 мес. (95% ДИ 44,6-НД) для атезолизумаба и 49,5 мес. (95% ДИ 47,4-НД) для плацебо (HR=0,93; P=0,5). Соответственно, еще в одном иммуноонкологическом исследовании не была достигнута первичная конечная точка. 2-летняя безрецидивная выживаемость также не отличалась между группами, составив 67% и 65% соответственно. Безрецидивный период был дольше в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 >5%, и в этой подгруппе кривые достоверно разошлись (HR=0,57). К сожалению, различий по общей выживаемости в общей популяции зафиксировано не было (HR=0,97). Наиболее частыми НЯ 3-4 степени были артериальная гипертензия (2% в группе атезолизумаба против 4% в группе плацебо), гипергликемия (3% против 2%) и диарея (1% против 2%). У 69 (18%) пациентов, получавших атезолизумаб, и у 46 (12%) пациентов, получавших плацебо, были отмечены серьезные НЯ, тем не менее, летальные исходы, связанные с лечением, не встречались. Исследователи подытожили, что, несмотря на неплохую переносимость, адъювантный атезолизумаб не привел к желаемым результатам эффективности.
Что же остается, учитывая провал трех исследований адъювантной иммунотерапии, представленных на ESMO 2022? Надежда еще есть – это пембролизумаб. В регистрационном рандомизированном исследовании 3 фазы KEYNOTE-564 994 пациента с описанным выше риском, включая олигометастатическую болезнь, были рандомизированы в группу пембролизумаба 200 мг каждые 3 недели в течение года или в группу плацебо. Первый срез данных, представленный год назад на ASCO 2021 [22], показал преимущества пембролизумаба – безрецидивная выживаемость, как первичная конечная точка, статистически отличалась (HR=0,68; P=0,0010). Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 77,3% для пембролизумаба и 68,1% для плацебо. Различия только на 9,2% во времени контроля и отсутствие существенных различий в общей выживаемости (2-летние показатели в группах были 96,6% и 93,5%) вызвали дискуссию о необходимости более длительного наблюдения за пациентами, чтобы сделать окончательный вывод. Группа NCCN включила пембролизумаб в рекомендации 2022 года, однако присвоила 2 уровень доказательности – такой же уровень имеет опция наблюдения [23]. В сентябре 2022 года журнал Lancet Oncology опубликовал результаты исследования, спустя 30 месяцев наблюдения [24]. Мы видим скорее сохранение тренда, нежели колоссальное улучшение 30-месячной безрецидивной выживаемости в группе пембролизумаба в сравнении с плацебо – 75,2% против 65,5%, то есть разница стала 9,7%, что означает плюс 0,5% в пользу иммунотерапии по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (HR=0,63). Однако данных по общей выживаемости все еще нет. Хорошей новостью является отсутствие роста токсичности во времени. Частота НЯ 3 степени и выше ни для пембролизумаба, ни для плацебо кардинально не изменилась – 32% и 18%. Следовательно, продолжаем наблюдать за пациентами и результатами терапии в будущем. Основные параметры исследований иммунотерапии в адъювантном режиме представлены в таблице 2.
Таблица 2. Адъювантная иммунотерапия почечноклеточного рака.
| Препарат и исследование | N | Медиана БРВ | Частота БРВ за период | Частота ОВ за период | HR и P для БРВ (сравнение с контролем) |
|---|---|---|---|---|---|
| Пембролизумаб KEYNOTE-564 [22] | 994 | НД | 2-летняя 77,3% | 2-летняя 96,6% | HR=0,68; P=0,0010 |
| Ниволумаб + Ипилимумаб CheckMate 914 [19] | 816 | НД | 2-летняя 76,4% | НД | HR=0,92; P=0,5347 |
| Ниволумаб PROSPER [20] | 819 | НД | НД | НД | HR=0,97; P=0,43 |
| Атезолизумаб IMmotion 010 [21] | 778 | 57,2 мес. | 2-летняя 67% | НД | HR=0,93; P=0,5 |
БРВ – безрецидивная выживаемость, ОВ – общая выживаемость, НД – не достигнута/нет данных, HR – относительный риск.
В заключение нужно признать, что на данном этапе достичь превосходных успехов адъювантной терапии почечноклеточного рака, у пациентов, имеющих риск прогрессирования болезни после хирургического лечения, не удалось. Надежды, связанные с цитокинотерапией, таргетной терапией и иммунотерапией, потерпели крах. Последние результаты, представленные в этом году, скорее разочаровали – цифры весьма похожи на те, которые мы видели в более ранних неудачных исследованиях. Механизм ускользания оставшихся опухолевых клеток от активированной иммунной системы трудно объяснить – имеющиеся доводы представляют собой лишь размышления без практического результата.
Литература:
