19.07.2022
Конгресс ASCO в этом году принес обилие новостей об испытаниях препаратов, направленно воздействующих на разнообразные новые молекулярные мишени, о некоторых из которых практикующие онкологи даже и не слышали ранее. Исследовались и низкомолекулярные препараты, и целый ряд антител и конъюгатов цитостатиков с антителами. Обращает на себя внимание, что растет число исследуемых препаратов, направленных на мишени, не специфичные для отдельных локализаций опухолей, и потенциально способных приобрести так называемые «tumor-agnostic» показания.
Особого внимания заслуживают несколько работ, в которых впервые показана эффективность принципиально новых механизмов воздействия на физиологию опухоли, в частности, восстановления активности белка р53 и изменения метаболических процессов.
р53 является самым известным антионкогеном. Функционально белок р53 связывается с ДНК и активируется под воздействием стрессорных факторов при повреждениях генетического аппарата. При этом он активирует механизмы репарации, блокирует прогрессию клеточного цикла и запускает апоптоз. Инактивирующие мутации в гене р53 – это ключевой момент в канцерогенезе и самое часто встречающееся молекулярное нарушение среди всех солидных опухолей, они обнаруживаются более чем в половине случаев. Однако до сих пор попытки использовать р53 в качестве мишени для терапевтических воздействий не приносили успеха. На конгрессе в этом году впервые показаны результаты успешного применения препарата, мишенью которого является р53. Причем следует заметить, что и механизм действия лекарства оригинален. PC14586 является пероральным низкомолекулярным препаратом, обладающим сродством к р53 с мутацией Y220C. Связавшись с белком, PC14586 стабилизирует его в нормальной конформации, таким образом восстанавливая функциональное активное состояние р53, то есть, в отличие от большинства известных препаратов, PC14586 не является ингибитором молекулы-мишени, а, наоборот, восстанавливает ее утерянную за счет мутации функцию. В исследование I фазы, в котором впервые изучалось применение препарата у людей, включен 41 пациент с опухолями яичников, поджелудочной, предстательной и молочной желез, колоректальным раком и некоторыми другими новообразованиями с мутацией р53 Y220C. Доза препарата 1500 мг перорально дважды в день оказалась максимальной переносимой. Что касается противоопухолевой эффективности препарата, в первых трех когортах (до 600 мг 1 раз в день) объективных ответов отмечено не было, тогда как среди пациентов, получавших 1150 мг и больше (31 больной), частота объективных ответов составила 32%. Этот результат является ярким показателем успеха нового препарата и открывает перспективы для дальнейших исследований. Однако нужно заметить, что PC14586 среди всего многообразия мутаций р53 эффективен только при вполне конкретной мутации Y220C, частота выявления которой при солидных опухолях составляет всего около 1%. Тем не менее, перспективность не только самого нового препарата, но и, что еще важнее, нового механизма воздействия на мишень не вызывает сомнений.
Еще один новый препарат, воздействующий на активность р53 опосредованно, также показал определенные успехи. Так, были представлены данные об эффективности низкомолекулярного ингибитора взаимодействия MDM2 и р53 BI-907828. Известно, что MDM2 является негативным регулятором р53 и реализует этот эффект как через блокирование домена последнего, ответственного за регуляцию экспрессии таргетных генов, так и за счет ускорения деградации этого белка. Амплификация MDM2 – один из самых частых механизмов подавления активности р53 дикого типа при опухолях. Чаще всего эта генетическая альтерация выявляется при саркомах мягких тканей, особенно при липосаркоме. В расширенную когорту исследования Ia/Ib фазы были включены 49 больных липосаркомой с амплификацией MDM2 (у 34 больных – дедифференцированная липосаркома, у 15 – высокодифференцированная). Среди подлежащих оценке пациентов с дедифференцированной липосаркомой у 4 (12,5%) отмечен частичный регресс, у 87,5% достигнута как минимум стабилизация заболевания. Оценочная медиана выживаемости без прогрессирования составила 8 месяцев, что является выдающимся результатом на фоне крайне ограниченной эффективности второй линии стандартной химиотерапии трабектедином или эрибулином при этой опухоли (мВБП около 2 месяцев). В то же время в группе больных с высокодифференцированной липосаркомой, которая считается вовсе нечувствительной к лекарственной терапии, у 4 из 15 (26,7%) пациентов достигнут частичный ответ. У остальных пациентов наблюдалась стабилизация заболевания, а прогрессирование на момент анализа отмечено только у 2 больных, что не дает возможности оценить ВБП.
Еще один новый принцип воздействия на опухоли заключается в изменении метаболических процессов. Известно, что бета-окисление жирных кислот имеет существенное значение как для метаболической адаптации опухолевых клеток, так и для функционирования клеток иммуносупрессивного микроокружения и процессов ангиогенеза. На конгрессе были представлены результаты исследования I фазы препарата TPST-1120, являющегося ингибитором PPARα – транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию ферментов метаболизма, ответственных за процесс бета-окисления жирных кислот. В монотерапии препарат позволил добиться стабилизации у 53% больных с ранее леченными опухолями различных локализаций, с некоторым уменьшением размеров очагов в отдельных случаях. Более многообещающие результаты показала комбинация TPST-1120 с ингибитором PD-1 ниволумабом. Частичный ответ отмечен у 3 из 13 пациентов. Причем среди этих ответов 2 зафиксированы у больных раком почки, ранее уже прогрессировавших на фоне иммунотерапии анти-PD-1, а третий – у пациента с холангиокарциномой после 6 линий химиотерапии.
Описанные результаты открывают широкую перспективу для развития новых эффективных подходов к воздействию на биологические свойства опухолей, ранее считавшихся недоступными для терапевтического вмешательства.
Источники:
