30.06.2022
В течение последних пяти лет в разделе лечения пациентов, в первую очередь, метастатическим колоректальным раком существенных прорывов не отмечалось, за исключением дальнейшего субтипирования пациентов на отдельные подгруппы и назначения персонализированной терапии лишь небольшой доле больных (MSI, mBRAF, гиперэкспрессия Her-2/neu). В этом году, напротив, именно доклады, посвященные лечению больных раком толстой кишки, стали украшением конгресса – были расставлены точки во многих спорных вопросах, поставлены под сомнения принятые методы лечения, сделаны рекомендации по изменению существующих практик.
Неоадъювантная терапия при раке толстой кишки, или всегда ли нужны хирурги
В лечении рака прямой кишки отмечена нарастающая тенденция к проведению полного курса неоадъювантной химиотерапии как в комбинации с лучевой терапией, так и в самостоятельном варианте. В то же время следует понимать, что это не взаимозаменяемые подходы, а каждый из них приемлем для определенных клинических ситуаций. В одних случаях, особенно при низко расположенных опухолях, где главная цель – добиться полного клинического эффекта, по-видимому, необходимо провести пролонгированный курс химиолучевого лечения с последующим консолидирующим курсом химиотерапии в течение 16-18 недель, чтобы увеличить вероятность достижения полного клинического эффекта или шанса выполнения сфинктер-сохранной операции. В других случаях, когда опухоль расположена высоко или даже в среднеампулярном отделе и нет значимых факторов риска (cT<3b), онкологи уверены в качественном исполнении оперативного лечения, неоадъювантная терапия может вообще не понадобиться. В большинстве ситуаций можно рассмотреть проведение гипофракционированного курса лучевой терапии с последующей химиотерапией с включением оксалиплатина и фторпиримидинов в течение 16-18 недель. Однако хирургия по-прежнему оставалась для большинства пациентов неотъемлемой частью лечения, тем более при ранних стадиях [1].
В 2021 году были озвучены предварительные результаты исследований, посвященных возможности проведения неоадъювантной химиотерапии при ранних стадиях рака прямой кишки с целью уменьшения объема хирургического лечения. В исследовании NEO при раке прямой кишки cT1-T3a/bN0 без факторов риска проводилось 12 недель химиотерапии с включением оксалиплатина и фторпиримидинов, при прогрессировании выполнялась тотальная мезоректумэктомия; при наличии эффекта выполнялась трансанальная эндоскопическая хирургия, при подтверждении выраженного патоморфологического эффекта (ypT0-1) пациентов переводили под динамическое наблюдение; при неполном патоморфологическом эффекте планировалось выполнение тотальной мезоректумэктомии. И хотя авторы не выполнили запланированную статгипотезу по достижению органосохранного подхода у не менее 65% больных (достигнуто у 57%), если учесть пациентов, которые даже при патоморфологической стадии > ypT1 отказались от операции, органосохранный подход был реализован у 79% пациентов. Данных по выживаемости еще не представлено [2]. В этой связи интересны и результаты исследования WW2, в котором также при ранних стадиях (cT1-3N0-1) дистально расположенных опухолей (до 6 см) проводился пролонгированный курс лучевой терапии на фоне приема капецитабина (СОД 62 Гр), и при достижении полного клинического эффекта пациентов оставляли под динамическим наблюдением. Авторы сообщили о 83,3% полных клинических эффектов. Как и в предыдущей работе, не сообщалось об отдаленных показателях выживаемости [3]. В этом году представлены два уже рандомизированных проспективных исследования с попыткой ограничения необходимости выполнения тотальной мезоректумэктомии при небольших опухолях прямой кишки. Так, в исследование II фазы (STAR-TREC) включались пациенты с опухолью mrT1-T3b (≤5 мм экстрамурального распространения) N0M0, без признаков сосудистой инвазии, без вовлечения мезоректальной фасции. В контрольной группе пациентам выполнялась тотальная мезоректумэктомия. В исследуемой группе на первом этапе проводилась лучевая терапия в виде короткого курса (5×5 Гр) или пролонгированного курса (СОД 50,4 Гр на фоне приема капецитабина) с оценкой эффекта через 11-13 недель с момента окончания лучевого лечения; в случае неудовлетворительного ответа выполнялась тотальная мезоректумэктомия, а в случае уменьшения опухоли обследование повторяли на 16-20 неделе и при подтверждении полного клинического ответа переводили пациента под динамическое наблюдение. В случае отсутствия полного эффекта на 16-18 неделе выполнялось трансанальное иссечение опухоли. Всего в исследование было включено 120 пациентов в отношении 1:2 в пользу исследуемой группы. Из 78 пациентов, которые были включены в исследовательскую группу, недостаточный эффект на лучевом лечении отмечен у 7 пациентов (9%), полный клинический эффект реализовался на 16-20 неделе у 38 пациентов (49%), еще 32 пациентам (41%) выполнено локальное иссечение опухоли. Исследование было направлено на оценку возможности реализации данного дизайна и включения за 2 года 120 пациентов, поэтому статистического сравнения по показателям эффективности между группами не проводилось. Тем не менее, в группе стандартного хирургического подхода значимые осложнения в послеоперационном периоде развились у 17,5% пациентов, а наличие колостомы через год с момента начала лечения отмечалось у 27,5%, показатель двухгодичной выживаемости без признаков болезни составил 88%. В исследуемой группе удалось избежать выполнения тотальной мезоректумэктомии в течение 2 лет у 58,8% пациентов; частота осложнений в послеоперационном периоде составила 11,2%, наличие стомы на сроках до 2 лет зарегистрировано у 17,5% пациентов, двухгодичная выживаемость без признаков болезни составила 80,5%. Причем прогрессирование реализовалось в большей степени в виде развития отдаленных метастазов, так как двухгодичная выживаемость без локального роста опухоли была сопоставима в сравниваемых группах – 98,6% в рукаве органосохранного лечения и 97,2% при стандартном подходе [4]. Эти результаты позволили инициировать III фазу исследования с дизайном не меньшей эффективности органосохранного подхода, набор в которое продолжается. Однако создается впечатление о более высоком риске прогрессирования в группе без хирургического пособия. Поэтому тот или иной вариант хирургии все же важен. И в этой связи интересны результаты второго исследования, результаты которого представлены на ASCO 2022 в аналогичной группе пациентов. В исследование TAUTEM включались пациенты с опухолью прямой кишки mrT2-3N0M0, с максимально возможной глубиной инвазии в клетчатку не более 5 мм, диаметром не более 4 см и локализацией не выше 10 см от анального края. Было рандомизировано 173 пациента в группы тотальной мезоректумэктомии и органосохранного лечения, которое заключалось в проведении лучевой терапии по пролонгированной программе (СОД 50,4 Гр) на фоне приема капецитабина с последующим (через 8 недель) локальным иссечением образования. Авторы работы хотели доказать неменьшую эффективность органносохранного подхода группе с хирургией в отношении двухгодичного показателя частоты локального рецидивирования (граница неменьшей эффективности составила 10%). Пока сообщено о непосредственных эффектах: частота полных патоморфологических ответов в группе химиолучевого лечения составила 44,3%, также значимо уменьшилась частота послеоперационных осложнений [5]. Если в дальнейшем докажут неменьшую эффективность такого подхода, то, возможно, стандарты лечения раннего рака прямой кишки изменятся.
Но в некоторых подгруппах пациентов с опухолью данной локализации стандарты меняются уже сейчас. Это произошло, когда сообщили результаты проспективного исследования по самостоятельной терапии анти-PD1 антителом достарлимабом пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки, ассоциированным с наличием дефицита в системе неспаренных оснований или микросателлитно нестабильным фенотипом еще на ASCO GI зимой 2022 года, окончательные результаты которого были отмечены отдельной сессией в рамках ASCO 2022. Всего в проспективное нерандомизированное исследование было включено 14 пациентов, так как статистическая гипотеза подразумевала достижение не менее 25% объективных эффектов. Кроме частоты объективных эффектов, в качестве дополнительных первичных конечных точек рассматривалась одногодичная частота полных клинических и патоморфологических эффектов. Исследователи перед запуском проекта планировали в случае наличия резидуальной опухоли после завершения 9 трехнедельных курсов иммунотерапии проводить химиолучевое и, при необходимости, хирургическое лечение. Однако при оценке эффекта лечения достарлимабом на 28 неделе у всех включенных пациентов был зарегистрирован полный клинический ответ, и все пациенты были оставлены под динамическим наблюдением. Следует отметить, что все больные, кроме одного, имели клиническое поражение метастазами регионарных лимфоузлов, только у 4 пациентов первичная опухоль имела индекс T1-2. При медиане наблюдения в 6,8 мес. (от 0,7 до 23,8 мес.) прогрессирование болезни не зарегистрировано ни у одного из пациентов [6]. Несмотря на то, что рецензент исследования говорил о необходимости проведения рандомизированного проспективного исследования, уже сейчас возможно рассматривать данную опцию в рамках клинической практики с целью достижения полного клинического эффекта без применения лучевой терапии, химиотерапии и без хирургического пособия. Пока нет данных по выживаемости без признаков болезни, но здесь мы можем сориентироваться по отдаленной выживаемости среди больных резектабельными стадиями рака толстой кишки с микросателлитно-нестабильным фенотипом после проведения неоадъювантной иммунотерапии в исследовании NICHE. В данной работе пациентам со II-III стадией рака ободочной кишки на первом этапе проводилась терапия одним курсом режима ипилимумаб (1 введение) с ниволумабом (2 введения). Пациенты были разделены на 2 когорты – с MSI (n=32) и MSS (n=31) фенотипом опухоли. В группе с MSI у 41% больных был выявлен синдром Линча. Частота полных патоморфологических эффектов составила 69% в группе MSI (среди пациентов с синдромом Линча в 12 из 13 случаях; без герминальных мутаций в генах системы MRR – 10 из 19) и 13% в группе MSS. В последней группе только у 2 пациентов зарегистрировано прогрессирование через 10 и 12 месяцев после операции; в группе с MSI все пациенты живы без признаков заболевания [7].
Данные результаты обнадеживают не только в контексте длительной выживаемости без признаков болезни у пациентов с MSI, но и в возможности неоадъювантной терапии при ранних стадиях рака толстой кишки и MSS фенотипе. Тем не менее, встает вопрос, насколько необходимо добавление неоадъювантной иммунотерапии при операбельном раке ободочной кишки, так как мы знаем, что наличие нарушений в системе неспаренных оснований определяет благоприятный прогноз при II стадии болезни с факторами риска и зачастую не требует даже проведения адъювантной терапии. Но в этой связи можно вспомнить результаты совместного анализа индивидуальных данных 12 рандомизированных исследований, посвященных изучению адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки, в котором благоприятное прогностическое влияние MSI терялось уже при индексе N2 в III стадии болезни [8]. Кроме этого, на ASCO 2022 были представлены тезисы авторов из США, в которых были собраны 9634 пациентов со второй стадией рака толстой кишки и MSI, клинические факторы риска прогрессирования выявлены у 2538 пациентов (26%), среди них у 505 больных выявлены 2 и более факторов риска. При многофакторном анализе подтверждено отсутствие негативного влияния на прогноз при MSI лимфоваскулярной инвазии и низкой степени дифференцировки. Однако периневральная инвазия, изучение менее 12 лимфоузлов, R1 резекция и стадия T4N0M0 сохраняли независимое отрицательное влияние. Более того, 5-летняя общая выживаемость составила при отсутствии факторов риска 77%, при 1 факторе риска – 66%, 2 фактора риска – 54%. При этом на всей популяции пациентов химиотерапия увеличивала ОВ (HR 0,76; p<0,0001), хотя у пациентов моложе 60 лет проведение адъювантной химиотерапии ухудшало ОВ (HR 1,4; p=0,0156) [9]. Все это говорит о том, что в случае T4N0M0, периневральной инвазии, изучении менее 12 лимфоузлов, R1 резекции или наличия 2 и более факторов риска следует рассматривать адъювантную химиотерапию при II стадии болезни и микросателлитно нестабильном фенотипе опухоли в объеме 4 курсов режима XELOX, но, с другой стороны, показывает ориентировочную популяцию пациентов даже при раке ободочной кишки, у которых можно изучать эффективность неоадъювантной иммунотерапии. А вот что делать при достижении полного клинического эффекта, критерии которого не разработаны, при раке ободочной кишки на фоне иммунотерапии – оставлять под наблюдением или оперировать – неизвестно.
Адъювантное лечение при раке толстой кишки, или всегда ли нужны химиотерапевты
Одним из основных событий ASCO 2022 явилось сообщение результатов первого рандомизированного проспективного исследования по изменению тактики назначения адъювантной химиотерапии при II стадии рака толстой кишки на основании данных циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) после операции.
Источником циркулирующей в крови цДНК являются погибшие клетки опухоли вследствие некроза, фагоцитоза, апоптоза или активной секреции [10]. Основными методами исследования опухолевой цДНК в крови являются определение мутаций и метилирование участков ДНК, свойственных опухолевым клеткам рака толстой кишки в ДНК плазмы крови. Соответственно, было выдвинуто предположение, что если после радикальной операции при ранних стадиях болезни в крови будет выявляться цДНК, у таких пациентов опухолевая ткань еще представлена в организме, и она может явиться источником прогрессирования. При проведении проспективных исследований данная теория наиболее ярко подтвердилась именно при II стадии заболевания. Так, было проспективно оценено прогностическое значение мутационных изменений опухолевой цДНК, взятой через 4-10 недель после операции у 250 больных раком толстой кишки II стадии. У 7 из 9 (77,8%) больных с позитивной цДНК после оперативного лечения развилось прогрессирование заболевания, тогда как в случае отсутствия цДНК в плазме крови после хирургического вмешательства прогрессирование заболевания развилось лишь у 7 из 103 (6,8%) больных, и наличие опухолевой цДНК было значимо ассоциировано с короткой безрецидивной выживаемостью (ОР 25,7; p<0,001). При этом в группе больных, которым проводилась адъювантная химиотерапия, выживаемость больных позитивных по цДНК в послеоперационном периоде увеличилась, тогда как в группе отрицательных по цДНК не менялась, в сравнении с пациентами, которым адъювантная химиотерапия не проводилась. Авторы работы сделали вывод о возможности оценки уровня опухолевой цДНК в крови пациента в плане предсказания риска прогрессирования болезни [11]. В дальнейшем было большое число исследований, подтвердивших данные закономерности и при III стадии рака толстой кишки, и после метастзэктомий, и при других нозологиях. Запущены большие рандомизированные исследования по возможности деэскалации или наоборот эскалации адъювантного лечения в зависимости от наличия или отсутствия цДНК. И именно группе авторов из Австралии, которые одними из первых сообщили о возможности клинического применения цДНК с целью выявления минимальной резидуальной болезни при II стадии, выпала честь первыми завершить и опубликовать в этом году результаты рандомизированного исследования.
В исследовании DYNAMIC 441 пациент со II стадией рака толстой кишки был рандомизирован в отношении 1:2 в группы стандартного назначения адъювантной химиотерапии по наличию клинических факторов негативного прогноза и исследовательского подхода: в случае отсутствия цДНК на 4 и 7 неделе после операции – динамическое наблюдение, в случае наличия цДНК в одном из 2 заборов крови – проведение адъювантной химиотерапии. Основными целями исследования были доказать, что исследовательский подход не менее эффективен в отношении 2-летней безрецидивной выживаемости (границы неменьшей эффективности – 8,5%), но при этом позволит уменьшить число пациентов, которым проводится адъювантная химиотерапия (с 30% до 10%). Выбор режима адъювантной химиотерапии был дан на откуп врачам-исследователям. В итоге в контрольной группе химиотерапия была назначена 28%, из них в 90% – фторпиримидинами в монорежиме; в исследуемой группе послеоперационное лечение назначалось значимо реже – только 15% пациентам (p=0,0017), в большинстве своем с комбинацией оксалиплатина и фторпиримидинов. При этом в группе клинически низкого риска шанс назначения адъювантной химиотерапии между группами был одинаков (RR 1,2; 95% ДИ 0,57-2,5), а в группе высокого риска значимо ниже (RR 2,14; 95% ДИ 1,48-3,21). Показатели безрецидивной выживаемости не различались, и на сроках наблюдения 2 года неменьшая эффективность была доказана: 93,5% в группе биомаркерного выбора терапии и 92,4% в контрольной группе (95% ДИ для различий в 1,1% от –4,1% до 6,2%). Исследователи не представили данных по сравнению обоих подходов по выживаемости в отдельных прогностических подгруппах [12]. Тем не менее, это первое проспективное рандомизированное позитивное исследование в онкологии такого масштаба, доказывающее клиническую применимость цДНК не только как прогностического маркера, но и как маркера выбора адъювантного лечения.
Второй вопрос, который регулярно обсуждается, особенно на конференциях онкопроктологов, – потенциальная эффективность неоадъювантной химиотерапии при раке ободочной кишки. И если при местнораспространенном раке прямой кишки проведение неоадъювантной химиотерапии с лучевым компонентом или без него в отсутствие данных в пользу увеличения продолжительности жизни рассматривается как метод снижения стадии болезни, снижения риска местного рецидива и повышения шанса достижения полного клинического эффекта с последующим отказом от операции, то эффективность неоадъювантного лечения при раке ободочной кишки должна рассматриваться в первую очередь в контексте увеличения общей выживаемости. К настоящему времени стандартным подходом у пациентов с резектабельным локализованным раком ободочной кишки является хирургическое лечение. Пациентам с III стадией заболевания (поражение регионарных лимфатических узлов) обязательно проведение адъювантной химиотерапии с включением оксалиплатина и фторпиримидинов в течение 3 или 6 мес. Это позволяет добиться значимого абсолютного выигрыша в длительной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, достигающего 20-23% и 15-18% соответственно [13]. Поэтому явно всем пациентам не требуется проведение данного подхода в результате или неправильного стадирования вследствие не 100% чувствительности диагностических методов, или возможности деэскалации адъювантного лечения. Тем не менее, все ждали результатов проспективных рандомизированных исследований.
В рандомизированном исследовании III фазы FOxTROT было 4 рукава: в группе I проводилась неоадъювантная терапия по схеме FOLFOX или XELOX на протяжении 6 недель с последующей хирургией и 18 недель адъювантной химиотерапии по аналогичной схеме; в группе II на предоперационном этапе еще добавлялся панитумумаб (при «диком типе» гена KRAS); в группе III на 1-м этапе выполнялась хирургия с последующими 24 нед. адъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX или XELOX; в группе IV лечение проводилось как в группе III, только с добавлением панитумумаба на первых 3 курсах (при «диком типе» гена KRAS). Было рандомизировано 1052 пациента с клинической стадией T3 с факторами риска и экстрамуральным распространением ≥5 мм или Т4 по данным КТ. В связи с неэффективностью добавления панитумумаба в дальнейшем анализ проводился по совокупности 1-2-го и 3-4-го рукавов. В итоге в группе неоадъювантной химиотерапии частота выполнения R0-резекций была выше: 93,1% против 88,4% в группе хирургии (р=0,001). Однако значимых различий в 2-летних показателях выживаемости без признаков болезни отмечено не было (21% в группе неоадъювантного лечения против 27% в группе контроля, ОР 0,77; р=0,11) [14]. На ASCO 2022 были представлены результаты еще одного исследования III фазы (OPTICAL) по оценке эффективности более продолжительного курса неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX или XELOX (12 недель до операции и 12 недель после операции) у пациентов со стадией рака ободочной кишки cT4 или сT3 с глубиной инвазии ≥5 мм по данным компьютерной томографии. В контрольной группе на первом этапе проводилось хирургическое лечение с последующей адъювантной химиотерапией на протяжении 24 недель. Основным критерием эффективности выбрана 3-летная выживаемость без признаков болезни. Было рандомизировано 752 пациента. И снова, несмотря на большее число полных патоморфозов (7% против 0%), большую частоту показателей pN0 (69% против 54%) в группе неоадъювантной химиотерапии, улучшить основной критерий эффективности не удалось (78,4% против 76,6%; ОР 0,78; 95% ДИ 0,55-1,1; р=0,16). Наилучшие результаты выживаемости при неоадъювантном лечении получены в группе пациентов с возрастом менее 50 лет (ОР 0,56; 95% ДИ 0,33-0,96) и женского пола (ОР 0,54; 95% ДИ 0,31-0,93), в отличие от исследования FOXTROT, в котором выигрывали пациенты с левосторонней локализацией опухоли. В то же время показатели общей выживаемости были выше в группе неоадъювантного лечения (ОР 0,43; 95% ДИ 0,22-0,83; р=0,01) [15]. По совокупности данных обоих исследований можно сказать, что для всех пациентов рекомендовать проведение неоадъювантной химиотерапии при раке ободочной кишки не следует, тем не менее в арсенале мультидисциплинарной команды и в клинических рекомендациях такую опцию следует иметь, особенно в контексте опухолей с индексом Т4b.
Метастатический рак толстой кишки – главное не перелечивать?
Несмотря на то, что еще в 2020 году были представлены результаты рандомизированного исследования, которое показало, что удаление бессимптомной первичной опухоли при неоперабельном метастатическом раке толстой кишки не приводит к улучшению ни общей выживаемости (ОР 1,1; 95% ДИ 0,76-1,59; р=0,69), ни выживаемости без прогрессирования (ОР 1,08; 95% ДИ 0,77-1,5), но при этом было ассоциировано со значимым увеличением частоты нежелательных явлений 3-4 степени при проведении химиотерапии, скепсис в среде хирургов к данной работе сохранялся [16]. Шли дискуссии о высокой послеоперационной летальности, азиатской популяции больных, о совершенствовании хирургических методик, необходимости дождаться результатов других рандомизированных исследований, которые посвящены данному вопросу. И в этом году были представлены результаты еще одного рандомизированного исследования III фазы, в которое было включено 393 пациента с нерезектабельными метастазами рака толстой кишки. В отличии от японского исследования, данная работа была проведена в Германии, разрешалось проводить системную терапию по любой схеме, выбранной исследователем. Несмотря на перечисленные отличия, удаление первичной опухоли и в этом исследовании не улучшило результатов общей выживаемости (16,7 мес. против 18,6 мес. в группе без операции; ОР 0,946; 95% ДИ 0,74-1,209; р=0,658). В то же время в группе хирургического лечения отмечалась меньшая частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (4,8% против 10,7%; р=0,031). В группе без хирургического лечения частота развития кишечной непроходимости в процессе химиотерапии составила 8,7% [17]. Таким образом, по совокупности данных можем сделать очередной раз вывод, что стремиться удалять бессимптомную первичную опухоль при неоперабельных метастазах рака толстой кишки у каждого больного не нужно.
В вопросе выбора системной терапии в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки оставался ряд вопросов, в частности, что лучше назначать – интенсивный режим химиотерапии (FOLFOXIRI) или стандартный режим в виде химиотерапевтических дуплетов применять в первой линии; что лучше – бевацизумаб или анти-EGFR антитела при wtRAS, wtBRAF и левосторонней локализации опухоли?
Начнем со второго вопроса. По результатам метаанализа 3 рандомизированных исследований по сравнению анти-EGFR антител и бевацизумаба совместно с дуплетами химиотерапии (FOLFOX/FOLFIRI) среди пациентов с wtRAS при назначении цетуксимаба или панитумумаба увеличивается частота объективных эффектов и общая выживаемость, но не выживаемость без прогрессирования, особенно при левосторонней локализации опухоли. Однако данный вывод, по сути, основан на поданализе исследований, так как в основном в работы включались пациенты с wtKRAS, а потом в результате дальнейшего молекулярного исследования исключались из анализа пациенты с редкими мутациями в генах KRAS и с мутациями в гене NRAS; аналогичный подход реализован и в отношении локализации первичной опухоли. Только в этом году на ASCO были представлены результаты проспективного исследования III фазы (PARADIGM) по сравнению комбинации FOLFOX с панитумумабом и FOLFOX с бевацизумабом у пациентов с метастатическим неоперабельным раком толстой кишки при wtRAS. Было рандомизировано 823 пациента. Первичной целью явилась общая выживаемость среди пациентов с левосторонней локализацией первичной опухолью. При медиане наблюдения 61 месяц авторы доказали, что применение комбинации с анти-EGFR антителом значимо увеличивает медиану общей выживаемости в сравнении с бевацизумабом: 37,9 против 34,3 мес. (ОР 0,82; 95% ДИ 0,68-0,99; р=0,031), аналогичные данные получены в отношении частоты объективных эффектов (80,2% против 68,6%), глубины уменьшения проявлений болезни (–59,4 против –43,6) и частоты выполнения R0 резекций метастазов (18,3% против 11,6%). При этом выживаемость без прогрессирования между терапевтическими опциями не различалась (13,7 мес. в группе панитумумаба против 13,2 мес. в группе с бевацизумабом; ОР 0,98; 95% ДИ 0,82-1,17). Частота назначений последующих линий терапии была одинакова – вплоть до 4 линии лечения. Также и спектр таргетной терапии во второй линии был сходным: антиангиогенная терапия в группе с панитумумабом была назначена у 53,8% и у 56,8% в группе с бевацизумабом [18]. Возможно несколько объяснений таких результатов. Первое – за счет более выраженной глубины уменьшения опухоли смертельно значимое увеличение происходит позже, если стартовать с панитумумаба, нежели бевацизумаба; другое объяснение, возможно, кроется в последовательности назначения таргетных препаратов в первой и во второй линии лечения. Данные предположения, по-видимому, подтверждаются результатами другого исследования, которое было представлено на ASCO 2022 (STRATEGIC-1), в котором провели сравнение двух последовательностей терапии при метастатическом раке толстой кишки wtRAS, wtBRAF. Было рандомизировано 424 пациента между контрольной группой (в первой линии назначался режим FOLFIRI c цетуксимабом, во второй – FOLFOX с бевацизумабом; каждая линия проводилась до прогрессирования или непереносимой токсичности) и исследовательской группой (в первой линии – FOLFOX с бевацизумабом в режиме OPTIMOX, во второй – FOLFIRI с бевацизумабом, в третьей – анти-EGFR антитела с или без иринотекана; лечение проводилось до прогрессирования или непереносимой токсичности). В качестве основного критерия эффективности был выбран показатель длительности контроля заболевания в виде суммы выживаемости без прогрессирования каждой из линий лечения. Статистическая гипотеза предполагала улучшение медианы данного показателя в исследуемой группе с 16 до 24 месяцев. После исключения пациентов с мутациями в опухоли в анализ вошло 263 пациента. Несмотря на то, что в популяции было порядка 15% пациентов с правосторонней локализацией опухоли, различий в медиане длительности контроля болезни не отмечено: 22,5 мес. в группе контроля против 23,5 мес. в исследуемой группе (ОР 0,97; 95% ДИ 0,72-1,29; р=0,805). При этом общая выживаемость была выше в группе контроля – 37,8 против 34,4 мес. (ОР 1,26; 95% ДИ 0,94-1,7; р=0,121), также как и частота объективных эффектов на первой линии (82,4% против 69,7%). Интересно, что различий в выживаемости без прогрессирования при сравнении первых линий лечения и вторых линий лечения не выявлено [19]. Таким образом, для достижения максимальной общей выживаемости у пациентов с диким типом генов RAS, BRAF, при левосторонней локализации первичной опухоли на первой линии необходимо назначение анти-EGFR антител вместе с химиотерапией, на второй – антиангиогенной терапии с химиотерапией.
Остается вопрос, с каким режимом химиотерапии наиболее эффективно сочетать анти-EGFR антитела. До настоящего момента было известно, что цетуксимаб или панитумумаб можно сочетать с режимами FOLFOX, FOLFIRI, De Gramont, иринотеканом, FOLFOXIRI (с редукцией доз препаратов), но не с пероральными фторпиримидинами и болюсным введением фторурацила. В исследовании III фазы TRIPLETE врачи из Италии попытались доказать, что режим FOLFOXIRI с панитумумабом эффективнее схемы FOLFOX с панитумумабом при нерезектабельном раке толстой кишки wtRAS, wtBRAF. Лечение предполагало проведение 12 курсов с последующим переходом на поддерживающую терапию по схеме de Gramont с панитумумабом до прогрессирования. Доза иринотекана в режиме FOLFOXIRI составляла 150 мг/м2, оксалиплатина – 85 мг/м2, 5-фторурацила – 2400 мг/м2. С целью увеличения частоты объективных эффектов при применении FOLFOXIRI с панитумумабом с 60% до 75% необходимо было рандомизировать 432 пациента. Среди включенных пациентов только 2-6% проводилась адъювантная терапия в анамнезе, у 88% пациентов опухоль локализовалась в левых отделах толстой кишки. Несмотря на данные характеристики популяции больных, различий ни в частоте объективных эффектов – 76% против 73% (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,56-1,34; р=526), ни в глубине уменьшения проявлений болезни – 47% против 48% (р=0,847), ни в частоте R0 резекций – 29% против 25% (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,53-1,23; р=0,317), ни в выживаемости без прогрессирования (ОР 0,88; 95% ДИ 0,7-1,11; р=0,277) между контрольной группой и группой интенсивного лечения отмечено не было, при значимо большей частоте диарей в группе FOLFOXIRI. Даже в группе изолированного поражения печени метастазами различии выживаемости без прогрессирования не выявлено (ОР 0,94; 95% ДИ 0,64-1,37) [20]. Такие результаты можно объяснить возможным снижением дозовой интенсивности режима FOLFOXIRI, так как в классическом варианте дозы иринотекана составляют 165 мг/м2, а фторурацила – 3200 мг/м2. Поэтому желательно дождаться результатов поданализа непосредственной эффективности в зависимости от интенсивности дозового режима, а также провести аналогичное исследование у пациентов с потенциально операбельными метастазами в печени. В последней популяции глубина ответа выше в сравнении с общей популяцией нерезектабельного рака толстой кишки. Тем не менее, можем сделать вывод, что при левосторонней локализации и диком типе генов RAS и BRAF стандартным подходом остаются дуплеты химиотерапии с цетуксимабом или панитумумабом.
Более того, очередное рандомизированное исследование доказывает отсутствие необходимости лечения пациентов дуплетами, в частности, FOLFIRI с анти-EGFR непрерывно до прогрессирования (IMPROVE). Если раньше в клинической практике химиотерапевты переходили после 8 курсов на поддерживающую терапию по схеме De Gramont с анти-EGFR антителами, то теперь появилась еще одна опция – можно вообще прекращать лечение после 8 курсов и при прогрессировании возобновлять прежнюю схему лечения. Такой подход значимо улучшит результаты выживаемости без прогрессирования в процессе нахождения на лечении, чем продолжение режима FOLFIRI до прогрессирования или непереносимой токсичности (медиана в группе химиотерапевтических каникул составила 17,1 мес., в группе непрерывного лечения – 13,2 мес.), особенно при левосторонней локализации. Показатели частоты объективных эффектов не различались – 57% и 66% соответственно [21]. Тем не менее, желательно увидеть и результаты общей выживаемости.
Другой извечный спор: что лучше – FOLFOXIRI с бевацизумабом или дуплеты с бевацизумабом? Ранее в метаанализе индивидуальных данных пациентов пяти рандомизированных исследований на общей когорте больных было показано преимущество интенсивного лечения как в отношении частоты объективных эффектов, так и выживаемости. Однако поданализ показал, что это правомочно для правосторонней локализации опухоли как с диким типом генов RAS, так и с мутацией [22]. Тем не менее, хотелось дополнительных подтверждений выявленных находок, особенно после негативных результатов вышеописанного исследования TRIPLETE.
На ASCO 2022 были представлены результаты исследования CAIRO5 по сравнению эффективности FOLFOXIRI с бевацизумабом и дуплетов с бевацизумабом у пациентов с нерезектабельными метастазами рака толстой кишки в печени и правосторонней локализации первичной опухоли или при мутации в генах RAS/BRAF. Среди 291 рандомизированного пациента в 82-86% случаях ситуация рассматривалась как потенциально операбельная по метастазам в печени, в 41-42% была правосторонняя локализация первичной опухоли, в 86% встречалась мутация в генах RAS. Применение режима FOLFOXIRI с бевацизумабом улучшило основной критерий эффективности в исследовании – выживаемость без прогрессирования (ОР 0,77; 95% ДИ 0,6-0,99; р=0,033), хотя нумерически медиана выросла лишь с 9 до 10,6 мес. При этом наибольший выигрыш был именно в группе правосторонней локализации дикого типа генов (ОР 0,54; 95% ДИ 0,13-2,26). Также увеличилась и частота R0/1 резекций печени с 37% до 51% (р=0,02) [23]. Таким образом, в отличие от левосторонней локализации, где можно не перелечивать пациентов, при правосторонней локализации лучше рассматривать применение интенсивных режимов вместе с бевацизумабом. Остается еще вопрос, какой же все-таки режим предпочесть при потенциально операбельных метастазах и правосторонней локализации при диком типе генов, когда цель лечения – перевод в операбельное состояние метастазов в печени, – FOLFOXIRI с бевацизумабом или FOLFOXIRI с анти-EGFR или дуплеты с анти-EGFR антителами.
В итоге, несмотря на то, что невозможно в рамках одной статьи рассказать обо всех исследованиях, посвященных раку толстой кишки, с ASCO 2022, результаты озвученных работ уже говорят о необходимости изменений клинических рекомендаций и нашей рутинной практики.
Литература
