24.06.2022
Самым удивительным от прошедшего ASCO для меня лично было отсутствие на сессиях по раку молочной железы (РМЖ) докладов, посвященных химиотерапии и классическим цитостатикам. Это не значит, что химиотерапия ушла из методов лечения этой опухоли. Она осталась в качестве фундамента, на котором строятся дальнейшие стратегии борьбы с этим заболеванием. Использование цитостатиков перешло на новый уровень развития, когда препарат таргетно доставляется к опухолевой клетке. Это стало возможным за счет разработки конъюгатов антитела и цитостатика (ADC-antibody drug conjugate) – комбинации мощных цитостатиков и моноклональных антител к рецепторам на мембране опухолевых клеток. Именно разработка и исследование этих препаратов в клинике во многом определяли повестку сессии, посвященной метастатическому раку молочной железы.
ASCO 2022 abstract LBA 3: исследование DESTINY-Breast04
Результаты этого исследования были озвучены на пленарной сессии. Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) является конъюгатом моноклонального антитела трастузумаб, в задачу которого входит доставка цитостатика к опухолевой клетке с наличием HER2-рецептора, и ингибитора топоизомеразы I дерукстекана. Ранее в исследовании Destiny-Breast01 T-DXd продемонстрировал беспрецедентные 19,4 мес. медианы времени до прогрессирования (ВДП) в качестве третьей линии терапии у больных метастатическим HER2+ РМЖ с резистентностью к T-DM1. Впоследствии в рандомизированном исследовании Destiny-Breast03 он показал бо́льшую противоопухолевую эффективность по сравнению с T-DM1 в качестве терапии второй линии, уменьшив относительный риск прогрессирования на 72% (ВДП не достигнута при назначении T-DXd и составила 6,8 мес. для T-DM1). Первый опыт продемонстрировал мощнейший противоопухолевый эффект T-DXd, что оправданно поставило вопрос о его использовании и у больных с низкой экспрессией рецептора HER2 на мембране. На недавней конференции ESMO, посвященной РМЖ, было представлено исследование DAISY, в котором T-DXd назначался в качестве второй-третьей линии химиотерапии больным метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2 1-2+ и с отсутствием экспрессии. В этом исследовании 38% больных с низкой экспрессией и 30% с ее отсутствием продемонстрировали объективный ответ на терапии с медианой времени до прогрессирования 6,9 и 4,2 мес. соответственно.
Все это делает актуальным проведение исследования Destiny-Breast004, в котором больные метастатическим РМЖ (мРМЖ) с экспрессией HER2 по данным иммуногистохимии 1+ и 2+ без амплификации, с прогрессированием после 1-2 линий химиотерапии были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения T-DXd в дозе 5,4 мг/кг каждые 3 недели или химиотерапию (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, наб-паклитаксел) по выбору врача. В исследование было включено 557 больных, из которых, согласно дизайну, люминальный и тройной негативный рак был у 499 и 58 больных соответственно. Основным критерием эффективности была медиана ВДП в группе рецепторпозитивных больных (HR+) и в общей популяции.
Таблица 1. Результаты исследования DESTINY-Breast004.
T-DXd | Химиотерапия | HR, P | ||
---|---|---|---|---|
ВДП | ||||
HR+ | 10,1 мес. | Δ 4,7 мес. | 5,4 мес. | HR=0,51; р<0,001 |
HR-* | 8,5 мес. | Δ 5,6 мес. | 2,9 мес. | HR=0,46 |
Все включенные | 9,9 мес. | Δ 4,8 мес. | 5,1 мес. | HR=0,50; p<0,001 |
ОВ | ||||
HR+ | 23,9 мес. | Δ 6,4 мес. | 17,5 мес. | HR=0,64; p=0,0028 |
HR-* | 18,2 мес. | Δ 9,9 мес. | 8,3 мес. | HR=0,48 |
Все включенные | 23,4 мес. | Δ 6,6 мес. | 16,8 мес. | HR=0,64; p=0,001 |
ОO | ||||
HR+ | 52,6% | 16,3% | ||
HR-* | 50% | 16,7% |
* Незапланированный анализ
Лечение T-DXd в сравнении с химиотерапией по выбору врача достоверно уменьшило относительный риск прогрессирования и смерти в 2 раза, как в группе HR+ больных, так и среди всех включенных в исследование (таблица 1). При подгрупповом анализе выигрыш T-DXd отмечен во всех анализируемых подгруппах. При незапланированном анализе больных с тройным негативным фенотипом отмечен еще больший выигрыш от назначения T-DXd. У всех пациентов лечение T-DXd ассоциировалось с трехкратным увеличением частоты объективного ответа (ОО). При анализе токсичности лечение T-DXd сопровождалось большей частотой тошноты и рвоты, в то время как при проведении химиотерапии отмечена большая частота глубоких нейтропений. Следует заметить, что при лечении T-DXd у части больных возникает опасное для жизни осложнение – интерстициальный фиброз легких, который мы не умеем профилактировать. Тщательное наблюдение за больными, выполнение КТ легких позволяют выявить это осложнение на ранних этапах, отменить T-DXd и назначить глюкокортикоиды. У большинства больных это приводит к разрешению пульмонита. В этом исследовании пульмонит был диагностирован у 45 (12,1%) больных, из них 1-2 степени – у 10%, 3 степени – у 1,3%, смерть от этого осложнения наступила у 3 (0,8%) больных. Таким образом, фиброз легких при использовании T-DXd остается грозным осложнением, лечение которого, особенно при поздней диагностике, не всегда успешно. Авторы делают вывод, что назначение T-DXd является новым стандартом лечения больных мРМЖ с низкой экспрессией HER2.
ASCO 2022 abstract LBA 1001: исследование TROPICS-02
У больных с мРМЖ HR+ и HER2- проведено рандомизированное исследование сацитузумаба говитекана (СГ) в сравнении с химиотерапией по выбору врача при прогрессировании после эндокринотерапии и химиотерапии. СГ представляет собой комбинацию моноклонального антитела к рецептору Trop-2 и активного метаболита ингибитора топоизомеразы I иринотекана SN-38. Трансмембранный рецептор Trop-2 активирует кальций-зависимый сигнальный путь и экспрессирован на мембране большинства опухолевых клеток РМЖ. СГ, соединяясь с рецептором Trop-2, избирательно доставляет SN-38 в опухолевую клетку для реализации цитотоксического эффекта. Ранее в исследовании ASCENT СГ достоверно продемонстрировал большую противоопухолевую активность по сравнению с химиотерапией по выбору врача у многократно леченных больных мРМЖ с тройным негативным фенотипом.
В исследование TROPICS включались больные, которые ранее получали эндокринотерапию с CDK4/6 и 2-4 линии предшествующей химиотерапии. Они рандомизировались в группу СГ 10 мг/кг в/в 1 и 8 дни каждые 3 недели или в группу химиотерапии по выбору врача с возможностью назначения капецитабина, винорельбина, гемцитабина или эрибулина. Основным критерием эффективности была медиана ВДП. В исследование были включены 543 пациентки с прогрессированием после эндокринотерапии и химиотерапии (медиана ранее проведенных линий химиотерапии составила 3), наличием висцеральных метастазов у 95% из них. При медиане наблюдения 10 мес. медиана ВДП в группе СГ и химиотерапии составила 5,5 и 4,0 мес., что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 34% (HR=0,66; p=0,003), Одногодичная ВДП составила 21,3% и 7,1% соответственно. При подгрупповом анализе выигрыш от назначения СГ наблюдали во всех анализируемых подгруппах. Частота объективного ответа и контроля заболевания составила 21% и 34% для СГ и 14% и 22% для химиотерапии. Токсичность 3-4 степени отмечалась у 74% в группе СГ и у 60% в группе химиотерапии. Отмена СГ по причине токсичности была у 6% больных, 6 больных умерли на фоне лечения, только одна смерть была следствием токсичности СГ. При назначении СГ чаще наблюдали осложнения 3-4 степени: нейтропения (31%), диарея (9%), тогда как частота и степень выраженности других побочных эффектов существенно не отличались в двух группах. Не отмечено развития интерстициального фиброза легких при использовании СГ. Авторы делают вывод, что у популяции больных мРМЖ HR+ HER2- с резистентностью к эндокрино- и химиотерапии назначение СГ демонстрирует выигрыш в частоте объективных эффектом и медиане ВДП по сравнению с продолжением стандартной химиотерапии.
ASCO 2022 abstract 1002: I фаза изучения патритумаба дерукстекана
У больных мРМЖ в рамках I фазы был изучен новый ADC – патритумаб дерукстекан(HER3-DXd), комбинация моноклонального антитела к рецептору HER3 и ингибитора топоизомервзы I дерукстекана. Рецептор HER3 экспрессируют многие клетки РМЖ, и его экспрессия сочетается с плохим прогнозом. В рамках первой фазы была определена безопасная доза препарата 5,6 мг/кг и в расширенной когорте лечение получили 179 многократно леченных пациенток с различными фенотипами опухоли, большинство из которых имели висцеральные метастазы. Критерием включения было наличие экспрессии HER3. Противоопухолевые эффекты наблюдали при всех фенотипах, и частота объективного ответа составила 28% при медиане продолжительности ответа 7 мес. Препарат обладал умеренной токсичностью, в основном гематологической и гастроинтестинальной, частота отмены лечения по причине токсичности составила 10%. Развитие интерстициального фиброза легких зарегистрировано у 12 (6,6%) больных, одна из которых погибла от этого осложнения. Отдаленные результаты не были представлены, но авторы делают вывод, что HER3-DXd демонстрирует выраженный противоопухолевый эффект у больных мРМЖ с резистентностью к стандартной эндокринотерапии, химиотерапии и анти-HER2 терапии, что требует его дальнейшего изучения, также как и прогностической и предиктивной роли экспрессии рецептора HER3.
ADC представляют собой успешный пример таргетной химиотерапии. Теоретически за счет адресной доставки цитостатика в опухолевую клетку ADC должны обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с системной химиотерапией. Результаты первых исследований свидетельствуют в пользу большей эффективности ADC по сравнению со стандартной химиотерапией, по крайней мере в поздних линиях. Но вот убедительных свидетельств о меньшей токсичности пока получено не было. Все ADC демонстрировали гематологическую и гастроинтестинальную (диарея, тошнота и рвота) токсичность, частота которых была сравнимой и даже превосходила таковую при системной химиотерапии. Более того, большинство из них индуцирует развитие опасного для жизни осложнения, такого как интерстициальный фиброз легких, патогенез которого в полной мере неизвестен, и профилактические меры его развития отсутствуют. Для успешной интеграции ADC в клинику потребуется проведение исследований с целью определения их места в существующей последовательности системной терапии. Предстоит внедрение методов диагностики различных антигенов и оценки их экспрессии на мембране опухолевой клетки, которые могут быть мишенями для всё возрастающего количества ADC, и поиск предиктивных биомаркеров для выбора правильного препарата для конкретного пациента. Важнейшей задачей остается профилактика, ранняя диагностика и тактика лечения интерстициального фиброза легких – осложнения, которое будет серьезным препятствием для использования ADC в рутинной клинической практике.
ASCO 2022 abstract LBA 1003: исследование PALOMA-2
Если программа развития ADC является примером успешного развития, то главным разочарованием можно назвать результаты исследования PALOMA-2, в котором сравнивали эффективность летрозола и комбинации летрозола и ингибитора CDK4/6 палбоциклиба в первой линии эндокринотерапии у больных HR+ HER2- мРМЖ. Известно, что три препарата из этой группы, включая палбоциклиб, получили регистрацию FDA для использования в первой линии с ингибиторами ароматазы на основании впечатляющего увеличения медианы времени до прогрессирования (таблица 2). При этом формально все они в равной степени уменьшали относительный риск прогрессирования. Первыми о влиянии на общую выживаемость комбинации ингибитора CDK4/6 рибоциклиба и летрозола отчитались исследователи MONALEESA-2. Добавление рибоциклиба позволило выиграть больше года в медиане общей выживаемости, что соответствовало достоверному снижению относительного риска смерти на 24%. Поэтому с таким интересом ожидались результаты PALOMA-2, помня о двух негативных исследованиях использования палбоциклиба в адъювантной терапии (PALLAS и PENELOPE-B).
Таблица 2. Результата рандомизированных исследований по изучению ингибиторов CDK4/6 в первой линии гормонотерапии.
MONALEESA-2 | PALOMA-2 | MONARCH-3 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|
Рибоциклиб + летрозол | Летрозол | Палбоциклиб + летрозол | Летрозол | Абемациклиб + НСИА | НСИА | |
Количество больных | 334 | 334 | 444 | 222 | 328 | 165 |
ВДП, медиана, мес. | 25,3 | 16,0 | 27,6 | 14,5 | 28,2 | 14,8 |
ОР прогрессирования (95% ДИ) | 0,57 (0,46-0,70) | 0,56 (0,46-0,69) | 0,53 (0,42-0,67) | |||
ПЖ, медиана, мес. | 63,9 | 51,4 | 53,9 | 51,2 | Не сообщено | |
ОР смерти (95% ДИ) | 0,76 (0,63-0,93) | 0,95 (0,78-1,17) | – |
ВДП – время до прогрессирования, ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал, ПЖ – продолжительность жизни, НСИА – нестероидные ингибиторы ароматазы (летрозол или анастрозол).
К сожалению, следует констатировать по результатам исследования PALOMA-2, что выигрыш, полученный в увеличении медианы ВДП, комбинация летрозола и палбоциклиба растеряла, и разница в общей выживаемости между комбинацией и летрозолом достоверно не отличается (HR=0,95; p=0,34). При этом контрольные группы с приемом летрозола в исследованиях MONALEESA-2 и PALOMA-2 демонстрируют практически идентичную медиану продолжительности жизни, что косвенно свидетельствует о прогностически равноценных популяциях больных в обеих исследованиях. Потеря выигрыша в PFS может быть обусловлена большей резистентностью опухоли к последующему лечению после комбинации CDK4/6 и ИА или снижением репаративной способности костного мозга, что уменьшает шанс использования цитостатиков в полных дозах, Можно долго теоретизировать о возможных причинах отсутствия выигрыша в общей выживаемости при назначении палбоциклиба, но очевидно, что результаты PALOMA-2 будут негативно сказываться на выборе препарата для проведения первой линии эндокринотерапии у больных HR+ HER2- мРМЖ.
ASCO 2022 abstract LBA 1004: исследование MAINTAIN
Интересными – с точки зрения практики – являются результаты рандомизированного исследования II фазы MAINTAIN, в котором изучается целесообразность продолжения приема ингибитора CDK4/6 во второй линии эндокринотерапии при прогрессировании после использования этой группы препаратов в первой линии. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта или экземестана сравнивалась с гормонотерапией этими препаратами у 119 больных HR+ HER2- мРМЖ с прогрессированием после первой линии гормонотерапии ингибиторами ароматазы в комбинации с любым ингибитором CDK4/6. Основным критерием эффективности была медиана ВДП, которая составила 6,29 мес. при использовании комбинации и 2,76 мес. при использовании только эндокринотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 43% (HR=0,57; p=0,006). Безрецидивная годичная выживаемость составила 24,6% и 7,4% соответственно. Комбинация демонстрировала лучшую эффективность как при прогрессировании после палбоциклиба, так и после рибоциклиба, хотя число таких больных было немногочисленным. Данное исследование свидетельствует о перспективности постоянного ингибирования CDK4/6 при проведении гормонотерапии, но для использования этого показания в рутинной клинической практике требуется подтверждение в рандомизированных исследованиях III фазы.
ASCO 2022 abstract 1007: исследование NRG-BR002
В этом исследовании изучалось значение контроля метастатических очагов с помощью стереотаксической лучевой терапии у больных с олигометастатическим РМЖ, получающих системную терапию. В рандомизированное исследование II фазы включались больные с контролируемыми системной терапией локальными проявлениями болезни и наличием не более 4 метастатических опухолевых очагов. В исследование было включено 125 больных, 80% из которых имели HR+ HER- опухоль, 72% получали гормонотерапию, 28% – химиотерапию ± гормонотерапию, у 60% был солитарный метастатический очаг. Медиана времени до прогрессирования составила 24 мес. и 18 мес. в группе системной терапии только и стереотаксической лучевой терапии соответственно. Авторы делают вывод, что современная системная терапия при наличии олигометастатической болезни способна в течение длительного времени обеспечивать контроль над заболеванием. Добавление стереотаксической лучевой терапии на имеющиеся метастазы не уменьшает риск прогрессирования и может быть рекомендовано в качестве паллиативной меры при наличии симптомов.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, трастузумаб дерукстекан, палбоциклиб.