06.05.2022
Еще в доковидную эру на конгрессе ASCO 2019 года впервые были представлены результаты очень ожидаемого, неоднократно до этого упоминаемого и анонсируемого (до самого выступления авторов) рандомизированного исследования 2 фазы ORATOR по сравнению результатов хирургического и химиолучевого лечения рака ротоглотки с акцентом на снижение токсичности лечения. Традиционно осложнения всегда ассоциируются именно с лучевой или химиолучевой терапией – ксеростомией, нарушением вкусового восприятия, глотания, остеорадионекрозом. Ретроспективные сравнительные исследования прошлого десятилетия показали, что трансоральная роботизированная хирургия (TORS) может быть более предпочтительной в плане снижения осложнений, однако прямые проспективные сравнения не проводились. ORATOR, по сути, единственное на данный момент рандомизированное исследование по сравнению хирургического подхода и химиолучевой терапии у больных ВПЧ-позитивным орофарингеальным раком, включало, впрочем, малое число больных из нескольких центров Канады и Австралии – по 34 пациента в каждой группе. Авторы намеревались продемонстрировать возможности трансоральной хирургии (TORS) с более традиционным методом лучевой терапии в плане уменьшения нарушений глотания при раннем раке ротоглотки и показать преимущества элегантного хирургического вмешательства в сравнении с токсичным радикальным облучением [1]. Оценка производилась с помощью специальных шкал и опросников. Попытка не удалась: последствия облучения оказались менее значительны в плане усугубления дисфагии, чем TORS, хотя разница не соответствовала уровню клинически значимых изменений. Облучение показало преимущества и в плане меньшего болевого синдрома с меньшим потреблением анальгетиков, и менее выраженного тризма, и более низкого риска кровотечений. При этом показатели выживаемости, общей и безрецидивной, за 5 лет не отличались между группами.
Тем не менее, работа была продолжена, Оратор снова взял слово. В конце апреля 2022 года в журнале JAMA Oncology вышла публикация авторов исследования с представлением результатов ORATOR, касающихся, в первую очередь, именно осложнений лечения, в том числе отдаленных [2]. Пациенты (n=61) с Т1-2 N0-2 (согласно 8 классификации) получали либо радикальный курс лучевой терапии до СОД 60 Гр (при поражении лимфоузлов – на фоне еженедельной химиотерапии цисплатином 40 мг/м2), либо TORS с шейной лимфодиссекцией ± адъювантное лучевое лечение в зависимости от полученного морфологического результата (50 Гр за 25 фракций или 60 Гр за 30 при наличии факторов риска – позитивный край резекции или экстранодальное распространение). Авторы постарались хорошо сбалансировать больных по базовым характеристикам. Однако разница в лечебных объемах была порой значительна (уни- и билатеральные лимфодиссекции, наличие или отсутствие адъювантного облучения, наложение трахеостом и т.д.), тогда как в группе ХЛТ лечение было практически одинаковым у всех больных.
По сути, оба лечебных подхода явились вариантами деэскалации стандартного лечения: для ХЛТ использовались дозы меньшие, чем обычно (60 Гр), а режим применения цисплатина подразумевал еженедельное введение в небольших дозах, TORS же, будучи вариантом малоинвазивного вмешательства, способна минимизировать ухудшение качества жизни.
Увы, в группе TORS отмечено 2 смертельных случая, связанных с оперативным лечением, поэтому осложнения 5 степени составили 7%, в связи с чем исследование было завершено. В группе ХЛТ смертельных случаев не было. В целом частота осложнений 2 степени и выше была примерно одинаковой (67% в группе ХЛТ и 71% в группе TORS). При этом значимой разницы в показателях качества жизни в соответствии со шкалами MDADI, EORTC и др. не было, они оставались высокими в обеих группах. Кривые общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования представлены на рисунке 1, но все же требуют более длительного периода наблюдения за пациентами.
Рисунок 1. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования по данным исследования ORATOR [2].
В итоге авторы сделали вывод, что деэскалация хирургического лечения с переходом на TORS связана с повышенным риском неприемлемой токсичности, в т.ч. фатальных кровотечений, тогда как осложнения лучевой терапии имели иной профиль. Маловероятно, что результаты этого небольшого, рано завершенного исследования позволят отказаться от дальнейшего применения трансоральной хирургии, при этом химиолучевая терапия остается испытанным и надежным методом лечения. Эти данные, скорее, еще раз подтверждают необходимость полноценного информирования пациентов о возможных последствиях и влиянии данных двух методов на качество жизни и предоставления пациенту собственного выбора.
Ссылки:
Комментарий эксперта
Poetae nascuntur, oratores fiunt
(Поэтами рождаются, ораторами становятся)
— Марк Туллий Цицерон
Налево пойдешь – коня потеряешь, направо
Перед таким былинным камнем оказывается большинство пациентов с локализованным раком ротоглотки. Идти дальше обязательно надо – прогноз у многих пациентов, особенно с ВПЧ-ассоциированными ранними опухолями, очень хороший, но путь впереди трудный, болезненный, и пациенту нужно достаточно быстро принять решение, какую дорогу выбрать – хирургическую или радиотерапевтическую.
Более ранние хирургические подходы с включением операции, подразумевающей широкое иссечение, мандибулотомию, разделение мышц дна полости рта, продемонстрировали высокую частоту не только осложнений, но и смертности в ряде наблюдательных исследований прошлого века (Parsons JT, Mendenhall WM, Stringer SP, et al. Squamous cell carcinoma of the oropharynx: surgery, radiation therapy, or both. Cancer. 2002; 94: 2967-80). По этой причине рак ротоглотки исторически было принято лечить с применением лучевой терапии. Добавление химиотерапии улучшило онкологические результаты, в том числе и выживаемость (Blanchard P, Baujat B, Holostenco V, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): a comprehensive analysis by tumour site. Radiother Oncol. 2011; 100: 33-40), правда, ценой более высокой токсичности, с повышением риска смерти от осложнений лечения, по давним литературным данным, до 3% (Machtay M, Moughan J, Trotti A, et al. Factors associated with severe late toxicity after concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: an RTOG analysis. J Clin Oncol. 2008; 26: 3582-89).
Развитие минимально инвазивных хирургических подходов, в том числе и трансоральной лазерной микрохирургии (TLM) и трансоральной роботизированной хирургии (TORS), привело к возрождению операции в качестве первичного лечебного метода для рака ротоглотки. В США процент больных с опухолями Т1-2, получающих хирургическое лечение на 1 этапе, вырос с 56% в 2004 году до 82% в 2013 по причине предпочтений самих пациентов и соображений сниженной токсичности лечения и улучшенного качества жизни (Cracchiolo JR, Baxi SS, Morris LG, et al. Increase in primary surgical treatment of T1 and T2 oropharyngeal squamous cell carcinoma and rates of adverse pathologic features: National Cancer Data Base. Cancer. 2016; 122: 1523-32).
Предпочтение трансоральной роботизированной хирургии было так велико, что авторы первого канадского-австралийского исследования ORATOR, запущенного в августе 2012 года, с трудом находили пациентов, готовых на рандомизацию. Шестьдесят восемь больных за 5 лет все же прошли лечение по протоколу, половина была рандомизирована на TORS с шейной лимфодиссекцией с последующим адъювантным лечением, как это предписывала клиническая практика: адъювантная лучевая терапия до 60 Гр за 30 фракций в пределах 6 недель после операции была рекомендована больным с промежуточным риском (pT3-4, близкий край резекции, вовлеченные лимфоузлы, лимфоваскулярная инвазия). В случаях высокого риска рецидива (позитивный край или экстранодальное распространение) назначалась адъювантная ХЛТ до 64 Гр за 30 фракций. Другая группа пациентов была рандомизирована на ЛТ в дозе 70 Гр, и 72% из них получили одновременную ХЛТ из-за наличия клинически вовлеченных л/узлов.
Первичной конечной точкой исследования было качество жизни в связи с глотанием в течение 1 года – которое неожиданно оказалось в пользу нехирургического подхода, статистически и в абсолютных цифрах, хотя разница не была клинически значимой и со временем нивелировалась. Это был первый урок из Первого Оратора: к значительному улучшению качества жизни трансоральная операция, как первый этап лечения вместо ХЛТ, не привела. Второй урок – оба рукава в исследовании ORATOR продемонстрировали отличные результаты ОВ при p16-позитивных опухолях (составивших >92% за 2 года), и стало очевидно, что прогрессирование опухоли – локальное, региональное или отдаленное – может быть часто благополучно вылечено сальважной операцией, ЛТ или системной терапией, в том числе и иммунотерапией. И, наконец, третий урок – доселе недооцененный риск кровотечения после TORS. ORATOR обозначил 4 случая кровотечения 2 степени или выше – все из них случились в группе TORS с лимфодиссекцией, включая 2 случая токсичности 2 степени, 1 – 4 степени и 1 смерть.
Исследование вызвало немало жарких дебатов. Основная критика была направлена на хирургов, проводивших TORS для пациентов исследования; бытует мнение, что они не были достаточно профессионально подготовлены, вследствие чего результаты операции оказались субоптимальные.
В следующем протоколе авторы постарались устранить эти проблемы. Поскольку запуск исследования, набор больных и наблюдение за ними требуют значительного времени, авторы не хотели, чтобы результаты ORATOR2 устарели и не соответствовали клинической практике уже в скором будущем. Они сделали ставку на предположении, что деэскалация лечения станет уже скоро стандартной для ВПЧ-позитивного рака ротоглотки: радикальная (химио)лучевая терапия до 60 Гр за 30 фракций и адъювантная лучевая терапия до 50 Гр за 25 фракций в случае негативного края резекции и отсутствия экстранодального распространения (ЭНР). При позитивном крае или ЭНР пациенты получали 60 Гр за 30 фракций, но, что важно, – без одновременной химиотерапии.
Чтобы устранить все сомнения в отношении качества хирургии, важным требованием исследования стало то, что операции должны были выполняться высококвалифицированными хирургами, которые 1) проходили дополнительное обучение и практику от 1 года до 3 лет в аккредитованных программах после окончания специализированной хирургической резидентуры по ОГШ, 2) самостоятельно выполнили минимум 20 трансоральных орофарингеальных резекций, 3) представили оперативные заметки по 10 из этих случаев, 4) провели минимум 5 орофарингеальных резекций в течение последнего года, 5) провели минимум 30 шейных лимфодиссекций в течение года. Все хирурги, участвующие в исследовании, проверялись на качество хирургического вмешательства после каждых 5 хирургических вмешательств главным исследователем ORATOR2.
В исследовании настоятельно рекомендовалось, чтобы все хирургические пациенты подверглись трахеостомии, чтобы обеспечить защиту дыхательных путей из-за отека и кровотечения, поскольку это было сочтено причиной токсичности 5 степени в исследовании ORATOR. Из соображений предосторожности протокол требовал закрытия исследования, если смертность, связанная с лечением, достигала 5% или выше в любой из исследуемых групп. Из-за этого требования исследование и пришлось закрыть после того, как среди 31 пациента, рандомизированного в группу TORS, произошло 2 (7%) связанных с лечением летальных исхода, оба из которых произошли после того, как пациенты были оперированы TORS. Один пациент умер от ротоглоточного кровотечения в больнице на 4-й день после перенесенной резекции хорошо латерализованного рака основания языка, несмотря на наложенную трахеостому и лигирование ипсилатеральной наружной сонной артерии во время операции. Второй пациент умер от остеомиелита шейных позвонков, развившегося на ипсилатеральной стороне позвоночника через 110 дней после операции. Это осложнении связано с высоким (43%) риском смертности (Carpentier C, Bobillier C, Blanchard D, et al. Spondylodiscitis after transoral robotic surgery: Retrospective 7-case series from the GETTEC group. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2019; 136(3): 179-183).
Поскольку исследование было закрыто раньше времени, мы никогда не узнаем его «победителя», особенно в отношении первичной конечной точки – общей выживаемости. Былинный камень так и будет продолжать лежать перед пациентами, но все же оба Оратора показали врачам и пациентам, что TORS не является однозначно наилучшим решением ни с точки зрения онкологических результатов, ни с точки зрения качества жизни. В США, с нынешними темпами вакцинации против ВПЧ, частота орофарингеальных раков будет возрастать среди более пожилых людей (70-83 лет) с 16,8 на 100 000 в 2018 г. до 29 на 100 000 в 2045 г. (Zhang Y, Fakhry C, D’Souza G. Projected Association of Human Papillomavirus Vaccination With Oropharynx Cancer Incidence in the US, 2020-2045. JAMA Oncol. 2021; 7(10): e212907), в то время как заболеваемость у более молодых пациентов начнет снижаться. В ближайшие несколько десятилетий орофарингельный рак, связанный с ВПЧ, станет болезнью пожилых пациентов, для которых нехирургический выбор в целом может быть более подходящим.
Хорошие и, как показали Ораторы, в целом схожие результаты и хирургического, и радиотерапевтического подхода в лечении ВПЧ-ассоциированного локализованного рака ротоглотки делают еще более необходимым мультидисциплинарное обследование каждого пациента, обсуждение всех вариантов лечения, строгого контроля хирургического и радиотерапевтического качества лечения в каждой клинике с оценкой хирургического объема, квалификации врачей и соблюдения правил оконтуривания и планирования лучевой терапии.
Я всегда говорю своим пациентам, что иметь выбор в тактике лечения сложно, так как это требует от пациента принятия важного решения – но намного хуже, когда этого выбора нет.
Если бы неправильный путь был обозначен табличкой «Неправильный путь», никто туда и не сунулся.
Проблема в том, что такие таблички никто не ставит
— Тибор Фишер, «Хорошо быть Богом»
Комментарий эксперта
Крайне интересное сообщение о результатах исследования ORATOR. Исследование касается исключительно ранних стадий рака ротоглотки T1-2N0-2M0. У этих пациентов есть достаточно неплохая опция лечения – лучевая или химиолучевая терапия при наличии регионарных метастазов. При этом если мы начнем перечислять осложнения и проблемы химиолучевого лечения, боюсь, нам не хватит двух страниц при кратком изложении. Это и два месяца тяжелейшего процесса лечения с постоянными болями при глотании, и поздние осложнения с сухостью во рту, стоматологическими проблемами, опасностью развития остеорадионекроза. Раньше альтернативой этому была открытая хирургия, например, с хирургическим доступом в виде срединной мандибулотомии, трахеостомой, носопищеводным зондом. Современная эндоскопическая хирургия (это не только хирургия с использованием робота) позволяет выполнять резекции опухолей ротоглотки красиво и элегантно под контролем микроскопа. Не надо только путать это с кустарными тонзиллэктомиями, которые выполняются по старинке как в ЛОР-практике. При этом не надо забывать, что хирургия ротоглотки требует одномоментного удаления зон регионарного метастазирования как с профилактической, так и с лечебной целью. Идея такого исследования, как ORATOR, как раз и делает попытку предложить пациенту выполнение аккуратной операции на первом этапе с минимальным вредом для его функционального и эстетического статуса и полной оценкой прогностических признаков его опухолевого процесса, таких как наличие регионарных метастазов, экстракапсулярной инвазии, периневральной инвазии. В дальнейшем после такой операции пациент, возможно, вообще избежит лучевую терапию или получит ее в сниженной дозе. Несмотря на неудачу, постигшую авторов этого исследования, мне кажется, что оно не последнее в попытках выполнить деэскалацию лечебных режимов при раке ротоглотки.
Комментарий эксперта
Естественно, мы, хирурги-онкологи, ожидали от исследования неоспоримых преимуществ хирургического лечения над консервативными методами и с нетерпением ждали его окончания. Однако преждевременное прекращение исследования за счет высокой частоты осложнений в хирургической группе и опубликованные результаты по выживаемости и качеству жизни пациентов на этот раз сыграли в пользу радиотерапевтов. Конечно, частота непосредственных осложнений в группе хирургического лечения, даже при использовании малоинвазивных технологий, не может быть ниже таковой в группе консервативной терапии, и это необходимо обсуждать с пациентом на этапе планирования лечения. Если говорить о качестве жизни пациентов в хирургической группе, то, на мой взгляд, оно должно различаться, хотя бы у больных после односторонней и двусторонней шейных лимфодиссекций, даже без адъювантной лучевой терапии, и сравнение неравнозначных групп вряд ли оправданно. Рассчитывать на лучшее качество жизни после малоинвазивного хирургического вмешательства на области ротоглотки с шейной лимфодиссекцией, возможно двусторонней, и с последующей лучевой терапией, даже в СОД 50 Гр, несколько сомнительно. Неоспоримым является факт необходимости возможной стратификации риска и персонализированной тактики после хирургического этапа, но с учетом полученных результатов выбор остается за пациентом. Главная задача – обеспечить баланс между безопасностью, эффективностью лечения и качеством жизни пациентов. Элегантная малоинвазивная хирургия – только в качестве единственного метода лечения.
